上海藥物所發現靶向酪氨酸激酶ALK的二代小分子



  以蛋白激酶為靶標的分子靶向抗腫瘤藥物由于重點針對腫瘤發生發展機制中的關鍵酶或蛋白,具有選擇性好、安全性較高等優點,基于蛋白激酶的分子靶向藥物已成為目前抗腫瘤藥物研究的前沿領域,至今已有二十余個蛋白激酶小分子抑制劑獲批上市。  

  漸變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是蛋白激酶家族重要成員,2007年在非小細胞肺癌中首次發現的ALK融合基因EML4-ALK,引發了靶向ALK 抑制劑的研發熱潮。針對ALK 融合基因的第一代藥物—克唑替尼(Crizotinib)已于2011年上市,成為標志性的個性化治療藥物,ALK陽性患者中獲得良好的無進展生存和客觀有效率。然而,克唑替尼治療有效的患者通常在用藥1年后,因產生耐藥而失去療效。因此,針對ALK基因突變開發第二代ALK抑制劑是目前ALK抑制劑研究的前沿熱點。  

  中國科學院上海藥物研究所張翱、耿美玉和丁健研究團隊,近年來通過緊密合作率先在國內開展靶向ALK第二代抑制劑研究,在前期開展的靶向c-Met特異性抑制劑(J. Med. Chem., 2011, 54, 2127–2142)和雙靶向c-Met/ALK抑制劑(ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5, 304–308)基礎上,對2,4-二氨基嘧啶骨架進行了理性的藥物設計和生物活性評價,從數百個化合物中發現了一類含氨基酸側鏈的新型ALK抑制劑,與目前文獻報道的ALK抑制劑相比,溶劑作用區結構更柔韌。先導化合物對野生型ALKL1196M突變型抑制活性分別為2.715.3 nM,對ALK依賴細胞具有顯著增殖抑制活性,但不抑制ALK不敏感細胞增殖。更重要的是,這一化合物對ALK二次突變(L1196M、F1174L)的細胞增殖也具有較強的細胞增殖抑制活性。在ALK依賴的SUP-M2小鼠模型上,先導化合物在3050mg/kg顯示100%以上的腫瘤生長抑制活性,值得進一步研究。  

  該項工作藥物化學研究主要由科研人員宋子蘭、劉志清和郭俊峰完成,藥理學部分主要由艾菁、彭霞、楊艷紅等完成。研究結果于58日在線發表在美國化學會藥物化學期刊Journal of Medicinal ChemistryJ. Med. Chem.。 

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上海藥物所發現靶向酪氨酸激酶ALK的二代小分子

Figure. Proposed new DAAPalogues containing an amino acid side chain.

上海藥物所發現靶向酪氨酸激酶ALK的二代小分子

Antitumor activity of compound 15 in SUP-M2 xenograft model.




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