Science:內質網自噬讓細胞保持健康



2019年7月14日訊/生物谷BIOON/---未折疊蛋白反應(UPR)通過包括內質網相關性降解(ER-associated degradation, ERAD)在內的多種機制維持內質網穩態。ERAD識別末端錯誤折疊或未組裝的蛋白,并讓它們跨過內質網膜逆向轉位到細胞質中,在那里它們被蛋白酶體降解。然而,某些與疾病相關的易聚集的蛋白(下稱易聚集蛋白)不能被ERAD清除,但可通過其他途徑處理掉。易聚集蛋白與多種神經退行性疾病有關,包括以遺傳性痙攣性截癱為特征的多種疾病。因此,了解這些替代性處理途徑如何發揮作用具有重要的醫學意義。

作為一種替代性處理途徑,內質網自噬(ER-phagy)靶向易聚集蛋白位于內質網中的結構域(即內質網結構域)并將它們押送到自噬體中以便將它們遞送至液泡或溶酶體中進行降解。當誘導內質網自噬時,內質網自噬受體將它們的結合伴侶---酵母中的Atg8或哺乳動物中的LC3---招募到內質網的離散位點上,從而促進自噬體形成。這些位點形成于高度動態的由Lnp1加以穩定的管狀內質網網絡上,其中Lnp1是一種位于管狀內質網連接處的保守蛋白。盡管內質網自噬發生在連續內質網網絡的離散位點上,但是將內質網裝載到自噬體中的受體分散于這個內質網網絡中。內質網上的特定位點如何成為內質網自噬的靶標尚不清楚。

基于此,在一項新的研究中,來自美國加州大學圣地亞哥分校、匹茲堡大學、挪威奧斯陸大學和荷蘭格羅寧根大學的研究人員推斷細胞質組分可能與內質網自噬受體一起發揮功能以便確定這些位點。COPII包被亞基是這些因子的候選對象,這是因為已知它們將膜結構域與剩下的占大部分的內質網結構域分離開來。注定要離開內質網的正確折疊蛋白被COPII包被貨物銜接復合物(COPII coat cargo adaptor complex)Sec24-Sec23包裝到從內質網出芽并運輸到高爾基體的運輸囊泡(transport vesicle)中。相關研究結果發表在2019年7月5日的Science期刊上,論文標題為“A COPII subunit acts with an autophagy receptor to target endoplasmic reticulum for degradation”。

Science:內質網自噬讓細胞保持健康

圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aau9263。


在芽殖酵母中,這些研究人員發現作為Sec24橫向同源物的Lst1與Sec23形成COPII貨物銜接復合物,是內質網自噬必不可少的。在酵母中,內質網自噬通常用藥物雷帕霉素誘導,其中雷帕霉素是一種模擬營養缺乏的TOR激酶抑制劑。雷帕霉素處理能夠上調內質網自噬受體Atg40并增加與Lst1-Sec23共定位的Atg40斑點(Atg40 puncta)的數量。Atg40也與Lst1結合。其他的COPII包被亞基(coat subunit)不與Atg40共定位或相互作用。

為了突出內質網的動態變化在內質網自噬中的重要作用,Lst1-Sec23復合物在缺乏Lnp1的細胞中未能與Atg40斑點和Atg8共定位,這是因為缺乏Lnp1的細胞存在內質網自噬缺陷。

與Lst1在包裝內質網結構域中的作用相一致的是,內質網自噬期間的Atg40降解需要Lst1。此外,Lst1和Atg40是將內質網結構域押送到自噬體中所需要的。

這些研究人員還發現由過表達的易聚集的分泌蛋白誘導的內質網應激上調Atg40表達,從而降低內質網中的蛋白聚集。TOR依賴性自噬轉錄調節因子而非未折疊蛋白反應調節Atg40表達。Lst1在內質網自噬中的作用似乎是保守的,這是因為它的哺乳動物同源物SEC24C同樣也是內質網自噬所必需的。具體而言,他們發現SEC24C是兩種哺乳動物內質網自噬受體FAM134B和RTN3的降解所必需的。SEC24C的功能在中樞神經系統中尤其重要,這是因為它在有絲分裂后神經元中的缺乏會導致它們的死亡。

綜上所述,這些研究人員發現了COPII貨物銜接復合物Lst1/SEC24C-Sec23在靶向內質網結構域進行自噬方面的非常規功能。Lst1/SEC24C介導的內質網自噬是由營養剝奪或者易聚集蛋白的表達所誘導的。在后一種情況下,內質網自噬阻止內質網中的蛋白聚集。含有Lst1/SEC24C-Sec23的內質網自噬位點(ER-phagy sites, ERPHS)的形成需要Lnp1加以穩定的內質網連接(ER junctions)。ERPHS不同于含有Sec24-Sec23的內質網出口位點(ER exit sites, ERES),其中后者從經典的COPII包被的運輸囊泡上出芽。因此,這些研究結果表明COPII貨物銜接復合物將不同的貨物(ER結構域或輸出的蛋白)包裝到膜中,隨后被引導到不同的途徑:內質網自噬或分泌途徑。Lst1/SEC24C-Sec23和Sec24-Sec23貨物銜接復合物能夠通過與內質網跨膜蛋白---內質網自噬受體或輸出的蛋白---的細胞質結構域發生相互作用來分選不同的貨物。這些不同的內質網運輸途徑受到各自的應激反應途徑的調節。內質網自噬依賴于TOR依賴性自噬轉錄調節因子,而分泌途徑中的蛋白穩態受到未折疊蛋白反應的調節。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Yixian Cui et al. A COPII subunit acts with an autophagy receptor to target endoplasmic reticulum for degradation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau9263.




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