2019諾貝爾生理學或醫學獎背后的科學:細胞如何



10月7日晚間消息,2019年度的諾貝爾生理學或醫學獎已經宣布,今年的獎項授予兩位美國科學家和一位英國科學家:授予威廉·凱林(William G。 Kaelin),彼得·拉特克利夫爵士(Sir Peter J。 Ratcliffe)以及格雷格·薩門扎(Gregg L。 Semenza),以表彰他們在“生物在分子層面上如何感知氧氣”方面所作出的開創性貢獻。

細胞是如何感知氧氣的?

自從現代生物學的伊始,人們就知道生命的維持需要氧氣,但是生物細胞是如何做出調整以適應不同的氧氣供應環境的?其背后的分子機制究竟是什么?這兩個問題卻一直未能被很好的理解,直到今年的幾位諾貝爾獎獲獎人所做的工作闡明了這一機制。

當周圍的氧氣水平發生變化時,動物細胞會經歷基因表達上的明顯改變。這種基因表達上的改變會同時改變細胞新陳代謝,組織重塑,甚至組織反應,比如心率加速,或者呼吸量的改變。

在1990年代早期的研究中,格雷格·薩門扎最早識別,并于此后在1995年最終提純并克隆了一種轉錄因子,其對這些與氧氣密切相關的反應機制起到調節作用。他將這一因子命名為HIF,即“缺氧誘導因子”,并確認其包含兩個部分:一種是全新發現的,對氧氣敏感的HIF-1a,另一種是此前就已經被發現的,固有性表達,并且并不受氧氣調節的蛋白質“ARNT”。1995年,威廉·凱林正在從事馮·希佩爾-林道腫瘤抑制基因的研究并成功實現了對該基因的全序列分離與克隆,他發現,這種基因可以抑制VHL突變致癌細胞系中的腫瘤生長。

隨后,在1999年,彼得·拉特克利夫證明了,VHL 與HIF1a之間存在某種關聯,并發現VHL可以調節HIF-1a的翻譯后及氧敏降解。最后,凱林和拉特克利夫的研究團隊同時證明了這種VHL對于HIF-1a的調節機制會受到HIF-1a羥基化的影響,這是一種共價修飾,其本身將受到氧氣水平高低的影響。

由于以上這三位獲獎人的工作,證明了由于氧氣水平改變引發的基因表達反應,與動物細胞內的氧氣水平之間存在直接耦合關系,從而允許透過HIF轉錄因子的作用,實現對于氧化反應的快速細胞層面響應。

氧氣與動物生命

在1770年代,瑞典科學家卡爾·舍勒(Carl Scheele)通過計算得到結論,空氣中大約有1/4的體積是所謂的“feuer luft”,即他所稱的“火氣”,也就是可以支持物體發生燃燒的氣體。這一發現的相關論文最終于1777年公開發表(Scheele,1777)。大約與此同時,在英國,約瑟夫·普里斯特利(Joseph Priestley)也發現了一種方法來提純這種此前未知的氣體,并將其稱之為“去燃素空氣”(Priestley, 1775)。而除了舍勒和普里斯特利之外,大致同一時間,法國化學家安托萬·拉瓦錫(Antoine Lavoisier)也在巴黎進行了對這種氣體的分離試驗,并且也對其進行了自己的命名。而這個命名也正是這種氣體在今天被廣為接受的名稱:氧氣 (Lavoisier, 1777)。

動物生命離不開氧氣,因為我們的身體需要借助氧化反應驅動將營養物質轉化為ATP。事實上,根據可獲得的氧氣數量來調節細胞活動,正是新陳代謝調節的關鍵內容之一。早在一個多世紀之前我們就已經明白這個道理,比如在1858年,法國微生物學家路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)最先證明在動物細胞內存在復雜的氧氣使用平衡,并證明細胞會透過多條復雜路徑來完成能量轉換(Pasteur, 1858)。

而關于動物體內對氧氣的感知機制,此前已經獲得過兩次諾貝爾獎,一次是1931年授予德國生理學家奧拓·沃伯格(Otto Warburg),其成就是發現了細胞呼吸的酶基礎,第二次是1938年授予比利時醫學家柯奈爾?海門斯(Corneille Heymans),獎勵其在神經系統在機體對氧氣的呼吸反應中所發揮的作用方面進行的研究。然而,在整個20世紀的大部分時間里,我們仍然不清楚,對于氧氣水平變化的調節機制,是如何在基因表達的基礎水平上得到調節的。

對不同氧氣水平的適應

對于絕大部分動物體內的細胞而言,能夠對氧氣水平的變化做出快速相應是非常關鍵的。分子分類學已經清楚表明,在生物演化過程中,隨著動物細胞開始聚集到一起,組成多細胞的三維結構體生命開始,這種對于氧氣水平的響應能力便不再僅僅是一種細胞層面的,用作調節單個細胞內部新陳代謝水平的反應,而且還發展出了一套復雜的生理反應機制。細胞需要作出許多自動反應,以對變化的氧氣供應水平作出反應,其中尤為重要的是對自身的新陳代謝水平進行調節。




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