蛋白質產品抗癌T細胞



西雅圖UW醫學蛋白質設計研究所(IPD)的科學家創造了一種新蛋白質,該蛋白質模仿關鍵的免疫調節蛋白質白介素2(IL-2)的作用。IL-2是一種有效的抗癌藥,是一種針對自身免疫性疾病的有效治療方法,但其毒性副作用限制了其臨床實用性。

蛋白質產品抗癌T細胞

在1月10日的《自然》雜志上的一篇論文中,研究人員報告稱,他們使用計算機程序設計了一種蛋白質,這種蛋白質在動物模型中顯示出與天然存在的IL-α具有相同的刺激抗癌T細胞的能力。 2,但不引發有害副作用。

研究人員說,這項成就為設計用于治療癌癥,自身免疫性疾病和其他疾病的蛋白質療法提供了新的方法。

該新蛋白質被稱為Neo-2 / 15,因為除了模仿IL-2的作用外,該蛋白質還可以模仿另一種白介素IL-15的作用,該物質正在研究中,作為另一種可能的抗癌免疫療法。

該論文的主要作者說:“人們已經嘗試了30年的改變IL-2使其更安全和更有效的方法,但是由于天然存在的蛋白質往往不是很穩定,因此這被證明是很難做到的。” IPD生物化學家Daniel-Adriano Silva。“ Neo-2 / 15非常小而且非常穩定。因為我們從頭開始設計它,所以我們了解它的所有組成部分,并且我們可以繼續對其進行改進,使其更加穩定和活躍。”

另一位主要作者,內科醫師兼醫學博士Umut Ulge表示:“ Neo-2 / 15的治療特性至少與自然產生的IL-2一樣好或更好,但在計算上被設計為毒性低得多。 IPD生物化學家。

沒有其他治療選擇,IL-2已被用作癌癥患者的最后治療方法。對于某些患有晚期黑色素瘤或腎細胞癌的患者,IL-2可以達到高達7%的治愈率。但是,它的使用受到限制,因為它只能安全??地提供給最健康的患者,并且只能在專門醫療中心的重癥監護室使用。

IL-2通過與細胞表面的受體結合而作用于兩種免疫細胞。IL-2對細胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數量和性質。天然IL-2可以激活負責抗腫瘤活性的β和γ受體細胞,這正是患者想要的。然而,天然IL-2優先結合另一種免疫細胞,該免疫細胞除β和γ受體外還具有α受體。這些細胞會導致嚴重的毒性和免疫抑制等災難性副作用。迄今為止,不幸的是,所有批準的IL-2治療都會引起這些脫靶細胞的優先激活。

但是,新蛋白質不會優先結合有害細胞。這種新分子能夠激活靶標抗腫瘤細胞,而不會優先激活負責毒性和免疫抑制的脫靶細胞。

這一發現表明,從頭開始設計蛋白質可以使生物上乘的分子具有增強的治療特性,并且幾乎對任何已知或可以預測其結構的生物分子都具有更高的治療性能,并且副作用較小,研究人員和研究所所長戴維·貝克說。他是威斯康星大學醫學院生物化學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

為了設計不會引起這些副作用的抗癌蛋白,研究人員使用了由貝克實驗室開發的名為Rosetta的計算機程序。研究人員使用羅塞塔設計的蛋白質具有能夠結合并激活IL-2受體β和γ的表面,而不是與IL-2受體α結合并激活的表面,IL-2受體α是有害細胞的一部分。

首先,研究人員設計了緊密的蛋白質作為支架,將兩個結合位點保持在適當的位置。然后,他們優化了最佳支架的氨基酸序列。這種努力導致了最終的致密蛋白,它與天然IL-2完全不同。在實驗室和動物模型中,它與IL-2受體β和γ緊密結合,激活了抗癌免疫細胞,并減緩了腫瘤的生長。因為設計的蛋白質沒有與α受體的結合位點,所以有效劑量的Neo-2 / 15不會引起毒性副作用。

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