變異的減毒活埃博拉病毒在猴中引發保護性免疫



研究人員在9月17日的《細胞報告》(Cell Reports)上顯示,接種一種具有VP35蛋白質突變的埃博拉病毒不會引起疾病,也不會引起猴子的保護。研究結果表明,VP35的免疫逃逸功能是潛在的藥物靶標,如果采取預防措施以防止病毒回復原性,將來可能會開發減毒活埃博拉病毒疫苗。

變異的減毒活埃博拉病毒在猴中引發保護性免疫

變異的減毒活埃博拉病毒在猴中引發保護性免疫

這不是下一種埃博拉病毒疫苗,但這項研究確實表明,有可能產生可以在細胞培養物中生長并誘導強烈免疫反應但對科學家降低風險的埃博拉病毒。這種突變病毒可能對安全研究許多埃博拉病毒功能有用。

埃博拉病毒病是一種罕見但嚴重的疾病,通常是致命的疾病。直到2013年下半年,埃博拉病毒主要在中部非洲引起零星的孤立疫情。但是,2013-2016年的流行病影響了28,000多人,導致超過11,000人死亡,病例從西非傳播到歐洲和美國。隨后在剛果民主共和國爆發的疫情進一步凸顯了了解有助于埃博拉病毒毒力的因素的重要性。

當前,尚無被證明可中和該病毒的許可療法,但目前正在開發多種療法。預防埃博拉病毒的疫苗也正在開發中,并已用于幫助控制幾內亞和剛果民主共和國的疫情蔓延。Basler說:“目前最新的埃博拉疫苗候選者僅表達一種病毒蛋白,即糖蛋白,但在感染后幸存的患者對其他病毒蛋白產生強大的T細胞反應。” “這表明表達所有病毒蛋白的候選疫苗可能引起更廣泛,潛在更有效的免疫反應。”

在這項新研究中,Basler與德克薩斯大學醫學分校的Thomas Geisbert,加利福尼亞大學歐文分校的Ilhem Messaoudi和明尼蘇達州羅徹斯特市Mayo診所的Hideki Ebihara共同開發了一種表達所有具有埃博拉病毒基因,并具有實際的埃博拉病毒顆粒結構。他們產生了一種在VP35蛋白中具有三個突變的病毒,該病毒在逃避宿主免疫反應中起著重要作用。

具體而言,已知VP35可抑制稱為I型干擾素的免疫系統蛋白的產生并抑制樹突狀細胞的成熟,而樹突狀細胞將抗原呈遞給T細胞,并充當先天性和適應性免疫系統之間的信使。巴斯勒說:“我們想確定VP35的這些功能如何影響埃博拉病毒病,并在最能反映人類疾病的動物模型中引發免疫反應。”

先前的研究表明,感染VP35突變的埃博拉病毒可保護豚鼠免于隨后接受適應豚鼠的埃博拉病毒的攻擊。但是總的來說,與非人類靈長類動物模型相比,嚙齒動物模型更容易受到抗病毒或疫苗方法的攻擊,因為非人類靈長類動物模型容易受到引起人類疾病的相同埃博拉病毒株的攻擊。Basler說:“先前的研究還沒有像我們在研究中那樣仔細評估對VP35突變埃博拉病毒的免疫反應。”

為了測試他們的突變病毒是否能保護非人類靈長類動物免受埃博拉病毒感染,研究人員用它接種了三只食蟹獼猴,該獼猴是評估埃博拉病毒毒力的金標準。用突變病毒感染可激活抗原呈遞和先天性免疫途徑,并引起增加的記憶性T細胞和B細胞增殖頻率以及抗體的產生。

28天后,研究人員用致死劑量的未經修飾的埃博拉病毒攻擊了猴子。兩只猴子幸存下來,沒有疾病跡象,但一只猴子在9天后死亡。為了誘導更強的保護性反應,研究人員向五只獼猴接種了更高劑量的突變病毒。接種疫苗在三只猴子中引起輕度疾病。這次,所有動物在受到比未經修飾的埃博拉病毒的標準100%致死性攻擊劑量高300倍的劑量后,沒有任何可檢測的臨床體征存活。但是大多數猴子表現出暫時的血液學變化,例如血小板計數低或白細胞數量低。

這些數據表明,VP35是埃博拉病毒至關重要的免疫逃避因子,可提供有關埃博拉病毒控制免疫機制的見解。我們顯示,VP35抑制干擾素應答是埃博拉病毒引起疾病的關鍵要求,而VP35功能不僅影響先天的抗病毒防御,而且還會影響適應性免疫應答。因為它對毒力至關重要,所以VP35的干擾素抑制功能是潛在的藥物靶標。

即使突變的埃博拉病毒高度減毒并且可以免疫非人靈長類動物,它在細胞培養中仍顯示出驚人的強大復制能力。Basler說:“這些特征的結合使得突變的埃博拉病毒有可能適合于研究,而不受生物安全等級4的控制所帶來的挑戰性約束,后者被用于最危險的微生物。”

作者說,突變病毒尚不適合作為疫苗,因為首先有必要克服監管障礙,并確保多個不同的減毒突變將阻止該病毒回復并變得有毒。在未來的研究中,研究人員計劃調查是否可以使用類似的方法來減弱相關病毒。他們還對確定其他突變仍然感興趣,這些突變仍將允許病毒復制,同時防止其引起疾病。




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