揭示藥物對四肢和耳朵發育的分子基礎



東京理工大學和東京醫科大學的研究人員合著的一項國際研究揭示了沙利度胺是有史以來最臭名昭著的藥物之一如何導致肢體和耳朵發育異常的詳細視圖。該發現可能有助于安全或非致畸性沙利度胺衍生藥物的重新出現,以治療癌癥和炎性疾病。

揭示藥物對四肢和耳朵發育的分子基礎

日本和意大利的研究人員加深了對沙利度胺在分子水平上引起發育異常的方式的了解。

沙利度胺作為最有可能導致先天缺陷的物質之一而聞名。最初在1950年代末用于治療晨吐,1960年代初的證據表明沙利度胺與異?,F象有關,包括肢體縮短和器官缺陷,導致其在世界范圍內被禁止。

值得注意的是,基于隨后的發現突出了沙利度胺的抗炎和其他有益特性,該藥物已成為可用于治療麻風病和多發性骨髓瘤(一種血液癌癥)的主要實例。

東京理工大學的生物化學家山口行貴解釋說:“沙利度胺的悲劇在醫學史上不是公開的案例,而是持續不斷的,因為新的沙利度胺嬰兒是在2000年左右重新獲得批準后出生的。”

他指出:“但是我們現在知道,沙利度胺及其衍生物藥物非常有效,并且幾乎沒有副作用,除了對胎兒的致畸作用外,與許多其他常規抗癌藥不同,”他指出。“因此,致畸性仍然是這些有前途的藥物廣泛應用的一大障礙。”

為了更詳細地研究沙利度胺活性背后的機制,Yamaguchi與東京醫科大學的Hiroshi Handa,意大利米蘭大學的Luisa Guerrini以及其他人合作,使用斑馬魚作為模型生物進行了發育研究。這項合作旨在探索Guerrini的直覺,即p63家族的蛋白質可能會參與其中。在2010年,由Handa和Yamaguchi領導的研究小組取得了突破,將cereblon鑒定為沙利度胺啟動其不良或致畸作用的關鍵蛋白。(請參閱與沙利度胺相關的腦功能障礙和胚胎畸形的分子基礎。)

現在,發表在《自然化學生物學》上的最新研究表明,沙利度胺與大腦纖維結合后,通過誘導兩種類型的p63蛋白的分解,對鰭(對應于四肢)和耳囊(對應于耳朵)造成損害。具體來說,該研究表明ΔNp63α的斷裂會導致肢體缺損,而TAp63α的斷裂會導致耳部畸形,如圖1所示。

了解大腦是如何介導沙利度胺的作用的,可以改變藥物的開發方式-從偶然發現轉向合理的分子設計。Yamaguchi指出:“這種變化就像從大海撈針到從骨頭上雕刻針一樣。”

他說:“在不久的將來,我們可能會看到新的基于沙利度胺的藥物的開發,而不會產生致畸作用。”




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