新研究有助于更好地了解2型糖尿病如何作為疾病



哈佛醫學院附屬機構喬斯林糖尿病中心的研究人員已經找到了清晰識別2型糖尿病患病β細胞的關鍵。這一發現具有研究和治療意義。

新研究有助于更好地了解2型糖尿病如何作為疾病

糖尿病的研究依賴于研究人員從健康細胞中分選患病細胞的能力。多年來,研究人員注意到,對這些細胞進行的典型RNA測序分析很難將2型細胞與未患病的對照細胞分離。研究人員意識到,尚未發現的患病細胞與健康細胞之間必須有根本的區別。

現在,喬斯林(Joslin)的研究人員發現了這種差異。他們報告說,信使RNA甲基化的變化(特別稱為m6A)會影響β細胞的功能。在甲基化過程中,某些分子以可逆方式與mRNA相互作用,以打開或關閉各種遺傳開關。甲基化在DNA之上的水平上起作用-因此它不在基因中編碼,但它是基于環境觸發因素起作用的。

這項發表在《自然新陳代謝》上的研究表明,甲基化水平的降低導致功能正常的β細胞發育所需的許多蛋白質的表達降低。該工作是在HMS醫學教授Rohit N. Kulkarni博士的實驗室中完成的;瑪格麗特·A·康格爾頓(Margaret A. Congleton)胰島細胞與再生生物學科聯合主席。

“我們發現m6A mRNA甲基化能明顯比基因表達更好地隔離人類2型糖尿病胰島和對照組,并且m6A對β細胞生物學至關重要。”研究的主要作者Dario F. DeJesus說道。喬斯林(Kuslin)庫爾卡尼實驗室(Kulkarni Lab)的博士后。

在過去的十年中,技術的進步使這項工作成為可能,從而使研究人員能夠探索信使RNA與周圍環境的相互作用。

經過一連串的分析,研究人員能夠追蹤2型糖尿病胰島細胞發生哪些甲基化差異,進而追蹤哪些蛋白質受到mRNA甲基化的影響。

Kulkarni博士說:“在2型糖尿病的情況下,似乎能夠編碼許多蛋白質的mRNA甲基化程度低,這意味著2型糖尿病患者的甲基化程度比對照組低。” “這很重要,因為甲基化決定了轉錄物發生什么變化(或mRNA用于產生新蛋白的代碼)。但是,如果mRNA的甲基化程度較低,那么它可能無法正確制造該蛋白或可能使其降解。

他們發現這種低甲基化作用導致許多蛋白質的作用降低,其中包括三種蛋白質-PDX1,IGF1受體和PP3CA,這對于正常的β細胞功能非常重要。

然后,他們使用動物擊倒研究證實了這些觀察結果,在該實驗中,他們系統地去除了已知可控制m6A mRNA甲基化的酶。他們在未患病的動物中強迫甲基化不足,看看這是否會引發2型糖尿病。他們發現,盡管這些老鼠出生時并未患上這種疾病,但它們都出現了2型糖尿病的體征。

此鼠標模型的分析非常生動。它類似于二型糖尿病。小鼠正常出生,所以它們在出生時沒有缺陷,但是出生后一個月,它們的葡萄糖水平很高,并且還在不斷增加。他們的胰島表現出許多特征,類似于所有β細胞都丟失的2型糖尿病。

這項研究不僅解決了實驗室中細胞分離的問題,而且有助于增進我們對現實世界中2型糖尿病進展的了解。

“這填補了過去幾十年間人們一直不太了解的空白。我們真的很高興能夠做出這一觀察,我們提出了一個模型,其中調節對甲基化重要的酶可以為治療提供新的靶標,”庫爾卡尼博士說。

Kulkarni博士及其同事接下來將研究甲基化在其他代謝組織和其他類型的糖尿病中的作用,例如1型糖尿病和年輕的成熟型糖尿病(或MODY)。

他們也正在研究如何針對甲基化過程進行改善,從而將其轉化為2型糖尿病的治療方法。




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