G蛋白偶聯受體或GPCR是整合到細胞膜中的分子機器



MIPT衰老和與年齡有關的疾病的分子機制中心的研究團隊與來自美國,加拿大,法國和德國的同事合作,確定了CysLT1受體的空間結構。該論文發表在《科學進展》上。

G蛋白偶聯受體或GPCR是整合到細胞膜中的分子機器

G蛋白偶聯受體或GPCR是整合到細胞膜中的分子機器。這些受體在外部拾取特定的信號,并將其傳輸到細胞中。信號來自各種來源,包括光子,脂肪分子,小蛋白質和DNA片段的光子。GPCR可以觸發細胞中的各種事件,例如分裂,遷移甚至死亡。

GPCR介導的細胞“通訊”對于生物體的功能至關重要。難怪這些受體以某種方式參與了人體的所有過程。它們也是現有藥物約40%的目標。因此,對于結構生物學家來說,通過開發具有更多特異性和更少副作用的新藥物,了解這些生物機器的功能機制并找到一種影響它們的方法是很有趣的。

結構生物學是物理學和生物學界的一個交叉學科領域,致力于研究生物大分子(例如蛋白質)的3D排列。結構研究涉及基因工程,人工蛋白質生產,純化和結晶。一旦獲得了蛋白質晶體,物理學便應運而生:研究人員將蛋白質晶體暴露于強大的X射線下以產生衍射圖樣??梢詫λ脭祿M行數學處理,以恢復特定蛋白質分子的詳細3D原子結構,精度可達幾埃。

結構研究依賴于強大的X射線源。這些通常有兩種:同步加速器和最近開發的自由電子激光器。在這兩種情況下,電子都被加速到接近光速。然后,它們被迫改變其速度或運動方向,從而導致X射線發射。在同步加速器中,電子沿著彎曲的幾乎圓形的軌跡運動。在自由電子激光器中,它們穿過兩排交替的相反方向的磁體之間的通道,該磁體被稱為波蕩器。

自1970年代以來,結構生物學家一直使用同步加速器,但自由電子激光是蛋白質晶體學工具包中相對較新的功能。它們于2010年初引入,可產生非常強大的輻射,并能對微小的1微米晶體進行X射線衍射分析。這種新儀器已經帶來了數百種結構的發現。

MIPT的研究人員研究了稱為CysLT1的GPCR的結構。它參與炎癥過程,并在包括哮喘在內的過敏性疾病中起重要作用,哮喘影響全球約10%的人口。生物物理學家團隊獲得了含有扎魯司特和普侖司特分子的受體的詳細3D結構(圖1)。這是哮喘,過敏性鼻炎和蕁麻疹患者的兩種處方藥。

雖然在研究中生長了相對較大的0.3毫米含普侖司特的晶體,但含扎魯司特的晶體僅達到了幾微米的大小。以前的樣品在法國格勒諾布爾的ESRF同步加速器上進行了研究。使用斯坦福大學(Stanford University)經營的直線加速器相干光源(Linac Coherent Light Source)(一種自由電子激光器)對后者進行了檢查。來自加拿大的研究人員的同事幫助探索了通過CysLT1進行信號傳輸的機制。

該研究的合著者,MIPT G蛋白偶聯受體結構生物學實驗室的Aleksandra Luginina說:“這些無疑是獨特的結構,我們已經非常喜歡它們。”“ CysLT1受體的運作機制更新了我們如何觀察GPCR蛋白亞組的功能。此外,通過確定扎魯司特和普魯司特分子的結合位點,我們為改善哮喘藥物奠定了基礎-提高它們的效率并減少副作用。 ”

GPCR是眾所周知的結構研究難題。全球只有少數實驗室設法完成了此類研究項目。MIPT團隊很高興研究所實驗室現在就在其中。

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