【国民娱乐每日礼金gm777.top,贵州快3开奖结果中大奖】我们为您提供贵州快3开奖结果注册,贵州快3开奖结果投注,贵州快3开奖结果app,贵州快3开奖结果平台,巨华彩票开户,充提快速,操控简单,为贵州快3开奖结果彩民服务!

嵌合抗原受體(CAR)治療的安全性:CAR有多安全?



嵌合抗原受體(CAR)治療的安全性:CAR有多安全?


原創編譯:愛康得生物醫學技術(蘇州)有限公司轉化醫學部高級經理Paul Hsu

摘要:輸注基因定向改造的嵌合抗原受體T細胞來識別并殺滅腫瘤,已經在許多I期臨床試驗中取得成功。由于會產生非腫瘤靶向和細胞因子釋放綜合征,所以需要有預防或減輕嚴重不良反應的對策。目前正積極研究通過藥物治療、自殺基因或其他新的辦法,使其只針對惡性腫瘤有細胞毒性。在這篇綜述中,我們調查總結了嵌合抗原受體改造的T細胞的毒性,并重點發布這充滿前景的細胞治療方法的安全性策略。

關鍵詞:嵌合抗原受體,自殺基因,安全開關,過繼免疫治療,細胞治療

1. 引言

同種異體造血干細胞移植(allo-HCT)是免疫治療中一種有效方法,通過天然免疫系統和獲得性免疫系統協同產生抗腫瘤作用。通過識別腫瘤相關抗原(TAAs)或次要組織相容性抗原(mHags),供體淋巴細胞輸注(DLI)給移植后白血病復發的患者可介導抗腫瘤作用。

然而,由于大多數TAA自身蛋白表達異常,以致T細胞表達低親和力T細胞受體(TCR),排斥反應可能比移植物抗腫瘤效應(GVT)更強。雖然用于治療慢性粒細胞性白血病效果很好,而急性白血病異體淋巴細胞輸注療效有限,其2年生存率不到20%。

此外,并發癥移植物抗宿主?。℅VHD)造成病人死亡或生活質量下降占顯著比例,有報道顯示接受匹配供體的造血干細胞移植的患者GVHD發生率高于50%。雖然有報道稱產生植物抗腫瘤效應(GVT)而沒有發生移植物抗宿主?。℅VHD)的情況,本文編譯作者愛康得Paul認為兩種機制的重疊,次要組織相容性抗原(mHags)介導了移植物抗腫瘤效應(GVT)和移植物抗宿主?。℅VHD),可同時作用于造血和非造血組織。

臨床試驗中將次要組織相容性抗原(mHags)特異性T細胞擴增并過繼輸注到移植后疾病復發的患者身上,部分患者可獲得暫時性完全緩解(CR),然而此方案因果規律復雜,并且T細胞在體外擴增長達12周。長期的培養可導致T細胞衰竭,這可能是其在患者體內持續性有限的一個潛在原因。

另一個方法是利用轉基因TCR或嵌合抗原受體(CAR)基因修飾的T細胞。然而TCR轉導的T細胞受HLA限制,TCR和內源性TCR錯配可導致親和力降低或表達不期望的特異性。而CAR可作為免疫治療的通用平臺,因為它不受HLA限制。在T細胞單鏈殺傷裝置上負載特異性抗體,這種錯配的風險很低。另外,HLA識別抗原的獨立機制,可以防止CAR-T細胞在抗原的處理加工中出現免疫逃避機制。

通常CAR-T只在正常細胞與腫瘤細胞間非多態地識別表面分子,以提高對其安全的正當關切。事實上,輸注CAR-T細胞使難治性白血病得到完全緩解的同時,也會伴有細胞因子釋放綜合征,在靶向腫瘤相關抗原(TAAs)的實體瘤時甚至可出現致命的非腫瘤靶向毒性。這些問題促使美國國立衛生研究院重組DNA咨詢委員會提供了一些臨床建議,包括實施小劑量遞增方案,共表達自殺基因來阻斷不可控毒性的或控制遠期毒性。

在這篇綜述中,我們將討論基因修飾的自體或異體T細胞,用于癌癥免疫治療的安全性的當前理念和應對措施。

2. CAR-T細胞的設計

鑒于第一代CARs(圖1A)有限的擴增和持久性,研究者在病毒特異性T細胞表面導入CAR,為了可以讓抗原遞呈細胞交叉遞呈的抗原產生共刺激。11位患有進展期神經母細胞瘤的兒童給予disialoganglioside GD2第一代CAR修飾的EB病毒特異性CTL細胞?;蛐揎椀募毎趲缀跻话氲牟±w內持續了數周的轉運與介導的客觀反應,11患者中3/4獲得完全緩解。

圖1:CAR的結構和降低毒性的雙靶向臨床前策略。(A)CAR的胞外結構包括先導序列,單鏈可變區(scFv)(H (重) 和L (輕) 鏈),通過接頭(如SG,GS)連接。間隔區(如人免疫球蛋白D分子鉸鏈區)具有柔韌性并連接跨膜區(TM)??缒^包括例如人免疫球蛋白G的恒定區,胞內結構域包括CD3ζ內切域(第一代的CARs),加上CD28域(第二代),或再加一個額外的共刺激域(第三代CARs)。(B)用雙靶向來減少毒性反應:(i)反式信號傳導CAR將共刺激域和殺傷域分別靶向2種不同的腫瘤抗原,當只有1個抗原結合時限制CAR的激活,(ii)抑制性CAR是用抑制性信號域取代ζ鏈,抑制了共表達活化CAR的激活信號,(iii)串聯型CAR是由單結構靶向2個不同抗原的2個抗原結合片段組成的,當它們同時結合可產生協同效應。CAR-1和CAR-2作為示例,分別識別抗原-1和抗原-2.




上一篇: 體外診斷市場前景那么大,醫療器械企業也想去看看
下一篇:CAR-T細胞治療將突破限制,蓬勃發展
贵州快3开奖结果