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藥物發現技術為以RNA為目標的藥物打開了大門



藥物開發餡餅相當大的切片是針對蛋白質的練習。找到一個有問題的蛋白質的活性位點或口袋,小分子中的東西干擾該蛋白質的功能,如果一切順利,則治療由該功能失常的大分子引起的疾病。

藥物發現技術為以RNA為目標的藥物打開了大門

但只有大約15%的蛋白質具有這樣一個方便的口袋或活性位點,導致其余的被認為是“不可遏制的”。一些研究人員和藥物開發人員意識到該解決方案可能是針對RNA水平的疾病相關蛋白(參見“科學家們利用小分子藥物瞄準導致疾病的RNAs”,“科學家”,2019年4月)。

信使RNA是一個明顯的目標,因為它們編碼蛋白質,甚至直接干擾某些疾病中的細胞過程。但其他RNA在一些藥物開發商的視線中:非編碼RNA,如調節基因表達的microRNA,也可能值得改變。畢竟,只有1%到2%的人類基因組被翻譯成蛋白質,而大約四分之三被轉錄成RNA(PNAS,104:19428-33,2007)。

“由于具有靶向RNA的能力,你將極大地擴大潛在的藥物靶標庫,”馬薩諸塞州劍橋市諾華生物醫學研究所神經科學部罕見疾病負責人Rajeev Sivasankaran說。

正在開發的一種選擇是使用反義寡核苷酸(ASO),與靶RNA結合的短核酸序列并阻斷它們或加速它們的降解。但這些大分子不易到達大腦和脊髓,它們會導致血小板計數下降,導致出血問題。

相比之下,小分子是經過驗證的候選藥物。RNA靶向藥物是不尋常的,但并非不可能:例如,某些抗生素對細菌核糖體RNA起作用。結合RNA上的功能位點的小分子可以防止與核糖體或其他結合配偶體的相互作用?;蛘咝》肿涌赡艽龠MRNA靶標的切割和破壞??茖W家們正在應用高通量篩選和合理設計方法來鑒定將影響RNA生物學的分子。在這里,The Scientist調查了一些關鍵技術,使RNA成為藥物開發中的下一個重點。

覺形狀

了解RNA結構可以幫助科學家在藥物可能結合的核酸上找到口袋。北卡羅來納大學教堂山分校的化學家,以及開發RNA靶向藥物的公司Ribometrix的聯合創始人Kevin Weeks表示,一些RNA結構與蛋白質結構一樣復雜。堿基配對導致二級結構,RNA形成發夾和螺旋。它們可以一起折疊成更復雜的三級結構,例如假結和多螺旋結。

Weeks設計了一種易于使用的技術,稱為SHAPE(通過引物延伸分析“選擇性2'-羥基?;?rdquo;的簡稱)來探測RNA結構(J Am Chem Soc,127:4223-31,2005;Nat Methods,11: 959-65,2014)。SHAPE識別RNA的哪些部分是松散的并且能夠與試劑相互作用,并且哪些部分結合在阻止這種相互作用的結構中。

憑借靶向RNA的能力,您將大大擴展潛在的藥物靶標庫。

-Rajeev Sivasankaran,

諾華生物醫學研究所

在這種情況下,試劑是一組化學物質中的一種,其可以潛在地附著于四種RNA核苷酸A,U,G和C中的任何一種,用所謂的2'-O-加合物標記每種。關鍵的訣竅是:“它只能在一些搖擺或構象靈活的核苷酸上與RNA反應,”Weeks說。例如,在RNA發夾中,沿著針長度的堿基配對核苷酸將受到保護,但是核苷酸游離的末端的環可以被試劑修飾。

結果是RNA分子,其中某些堿基用加合物標記,而其他堿基未標記。然后,Weeks和他的團隊使用逆轉錄酶制作該RNA的DNA拷貝。當酶沿RNA傳播時,它會與標記的堿基形成錯誤,從而產生錯配的核苷酸。當科學家對DNA進行測序時,這些錯誤會顯示為突變,并指向原始RNA未被結合的位置。

研究人員可以將他們的序列輸入軟件,可以在Weeks的網站上免費獲得,預測結構。Weeks表示,它“非??煽?,但不是100%完美”。該技術適用于試管和內部細胞。

直接到屏幕

在最近的高通量篩選中,Novartis偶然發現了與RNA和剪接體結合的小分子,以減輕與脊髓性肌萎縮相關的剪接缺陷(Nat Chem Biol,11:511-17,2015)。然而,那些研究人員并沒有專門尋找RNA結合物。密歇根大學安娜堡分校的化學生物學家Amanda Garner從一開始就設計了一個針對RNA的屏幕。具體來說,她是在結合微小RNA的小分子之后。

她的方法是ELISA(酶聯免疫吸附測定)的變體,其使用抗體來檢測肽或蛋白質。它被稱為催化酶連接的點擊化學測定,或cat-ELCCA(Chem Commun,52:8267-70,2016)。該測定法檢測干擾發夾形pre-miRNA成熟為功能性microRNA的小分子。

第一步是將感興趣的pre-miRNA與分子標記連接起來,使其在以后可檢測到。在發夾頂部的環路上,Garner附著一個叫做TCO(反式環辛烯)的8碳環。她將這些標記的pre-miRNA固定在384孔板的底部。然后,她從化學庫中添加了不同的化合物,使他們有機會結合miRNA。之后,她補充了Dicer,這種酶負責切割pre-miRNA以使它們活躍。




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