上海生科院利用譜系示蹤技術揭示心臟側枝動脈



  1月13日,CardiovascularResearch在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所周斌研究組的研究論文Geneticlineagetracingdisclosesarteriogenesisasthemainmechanismforcollateralgrowthinthemouseheart。該研究利用遺傳譜系示蹤技術揭示了心臟在損傷修復過程中側枝動脈主要通過動脈生成的方式形成,為心肌梗塞等心血管疾病的研究提供了理論基礎和新的思路。

  心血管疾病是威脅人類健康的嚴重疾病之一,近年來在發展中國家呈上升趨勢。心血管疾病主要是冠狀動脈的狹窄或阻塞引起的缺血性心臟疾病,最為常見的是動脈粥樣硬化。當前重新疏通血液循環的主要方法是血管成形術和外科搭橋手術,但是約有20%的病人由于冠狀動脈粥樣硬化特別嚴重而不適用于這兩種手術,因此找到一種疏通血液循環的替代策略對于改變冠狀動脈疾病的治療進程具有重要意義。

  已知缺血性疾病患者傾向于發展天然旁路血管即側枝動脈血管以繞過閉塞血管來減緩組織缺血,然而側枝動脈的發展具有極大的個體差異,通常側枝動脈發育較好的病人在血管阻塞后癥狀較輕、恢復較好。因此刺激或促進冠脈側枝動脈的發育,以體內自然的旁路血管來代替阻塞血管是治療缺血性心臟疾病的理想選擇。

  目前一般認為側枝動脈的形成方式主要有兩種,一種是動脈生成(Arteriogensis),一種是動脈的重新生成(Arterialization),但也有學者認為目前缺乏有效的分析手段,動脈的重新生成是否真的存在還不能確定。因此找到一種新的方法確定心臟損傷修復過程中側枝動脈血管的形成方式,全面了解側枝動脈形成和發育的機制對于治療缺血性疾病具有重要意義。

  周斌研究組一直致力于體內遺傳譜系示蹤的研究,在該研究中利用Apln-GFP和Apln-LacZ報告基因小鼠發現,Apln特異性地表達在冠狀血管內皮細胞中,并且主要表達在冠狀毛細血管內皮細胞中,而基本不表達在大的冠狀動脈血管內皮細胞中。利用Apln-CreER小鼠與報告基因小鼠Rosa26-RFP雜交,發現在小鼠新生時期進行tamoxifen誘導能夠特異性標記冠狀毛細血管細胞,而基本不標記成熟的冠狀動脈血管內皮細胞,由此他們找到了能夠特異性追蹤冠狀毛細血管內皮細胞命運的遺傳譜系示蹤工具,從而為研究側枝血管的形成方式提供了可能。

  為了誘導出充足的側枝動脈形成,研究人員采用新生小鼠心梗模型,通過在手術前進行tamoxifen誘導事先標記上冠狀毛細血管,經過一個月的損傷修復過程,發現新形成的大的冠狀動脈血管內皮細胞并沒有被Apln-CreER標記上,說明新形成的大的側枝動脈并非來源于毛細血管的血管新生過程,而是來源于原來已經存在的成熟的冠狀動脈血管,即通過動脈生成方式形成。為了更接近于臨床情況,研究人員又研究了成體心臟心梗模型中的側枝動脈的形成方式,同樣發現成體心臟在損傷修復過程中形成的側枝動脈主要來源于原來存在的成熟的冠狀動脈。

  該工作第一次通過體內的譜系示蹤實驗闡明了側枝動脈在心臟損傷修復過程中的形成方式,為心血管疾病的臨床治療提供了重要的理論基礎和新的思路。

  該研究工作由何靈娟在研究員周斌的指導下完成,并得到了合作者美國貝勒醫學院教授JoshuaD.Wythe、法國艾克斯-馬賽大學教授LucileMiquerol和香港中文大學教授黃聿的大力幫助。該工作得到了中科院、基金委、科技部等的支持。




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