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巧用分子手性,控制抗癌藥副作用



來自美國圣地亞哥州立大學的化學家Jeffrey Gustafson領導的研究團隊,從化學的角度提出了一個提高蛋白激酶抑制劑特異性、降低其副作用的機制,并和他的研究團隊初步驗證了這一設想,為進一步提高這一類藥物的有效性鋪就了新的道路。

說起來這種機理的核心思想就是我們化學家所熟知的分子手性,更準確的說,叫做“旋轉對映異構”(atropisomerism)。這種旋轉對映異構體具有完全相同的化學式,甚至其各個原子是通過相同的化學鍵連接在一起。其中的差別只是在于其在空間的不同相對位置而互成鏡像。旋轉對映異構是手性的一種形式,其產生的空間排列具有可旋轉的鍵,被稱為手性的軸線。從結構上看,如同一個剛性棒拴在一起的兩片不相同的雪花。如果連接在這個軸線兩端的基團可以自由旋轉的話,這就意味著在任何給定的時間,同樣的分子可能存在兩個不同的結構。許多激酶抑制劑正好具有手性的自由旋轉軸。對于蛋白激酶抑制劑分子來說,這兩種不同的分子“瞬間結構”,可能對不同的目標激酶起作用。因為在一個給定的時間無法控制這種藥物分子的具體手性,就可能會產生意想不到的分子作用后果,而這正是產生藥物副作用的一個重要原因。而且在藥物研發過程中,也很難確定到底是該分子的哪種手性構型能作用于正確的激酶靶標。

正是這個思路,讓作為化學家的Gustafson找到了一種降低激酶抑制劑副作用的方法。Gustafson曾在耶魯大學取得有機化學博士學位,還留在耶魯完成了博士后訓練。他扎實的有機化學功底,使其發現了這個問題,并提出了利用分子手性控制來限制蛋白激酶抑制劑副作用的機制。

“我認為這個(手性的問題)在這個領域里真的是認識不足,”Gustafson說?!斑@個領域需要一些新的策略來清除這些副作用?!?

在最近的《Angew. Chem. Int. Ed.》雜志上,Gustafson及其團隊發表了他們的研究論文,報告他們合成了一種針對酪氨酸激酶的抑制劑化合物。這些化合物是在目前已知的酪氨酸激酶抑制劑分子結構基礎上,增加了一個氯原子,以有效地阻止相關基團繞著手性軸的旋轉,就可以鎖定分子的手性要么是右旋,要么是左旋。

研究人員測試了這類修飾后的藥物分子,并與未修飾的藥物分子進行比較。他們發現不同手性的激酶抑制劑確實有明顯不同的效果。未修飾的化合物像霰彈槍一樣“一打一大片”,抑制了多種激酶。但鎖定的右旋和左旋構型的分子具有更好的選擇性,而且抑制的對象也有差別。

“(這些分子)只需要鎖定成一種或另一種旋轉對映異構體的構型,它們不但更有選擇性,而且可以抑制不同的激酶,”Gustafson解釋說。

如果制藥商將這一技術引入他們的早期藥物發現過程,他說,這將有助于確定哪些旋轉對映異構體真正作用于既定的靶標激酶,減少產生副作用的可能性,并幫助其藥物通過嚴格的監管程序并使患者獲益。 




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