從四大傳奇腫瘤藥物Enasidenib中解讀藥物研發的套路



2017年8月1日美國FDA批準了Agios和Celgene公司共同開發的IDH2(異檸檬酸脫氫酶2)抑制劑AG-221(商品名為Enasidenib)用于復發性和難治性急性骨髓性白血病(AML)。Enasidenib也是第一個靶向腫瘤代謝治療的藥物,23%的病人有響應,中位持續時間高達8.2個月,每個月治療費用高達25000美元。

而最讓人嘖嘖稱贊的是它上市的速度,自2009年Agios公司立項起,2013年迅速推入臨床試驗,4年后以迅雷不及掩耳之勢被批準上市。憑借短短8年的研發時間也和諾華格列衛(伊馬替尼)、輝瑞賽可瑞(克唑替尼)、強生/武田萬珂(硼替佐米)并稱為四大腫瘤傳奇藥物,一時間在學術界廣為人知。

下面我們就來看看這個小分子AG-221藥物研發思路,為什么它可以短短八年時間就上市。

靶點的選擇(靶點的確證和選擇)

對于一個小分子藥物開發來說,一個好的靶標至關重要。正所謂萬事開頭難,男怕入錯行,藥怕選錯靶,后期的臨床試驗無非就是證明小分子對于該靶點的安全有效可控作用。

一個好的靶標就像武俠里面的武功秘籍一樣,如果你選擇了一個有潛力的靶標,就像拿到降龍十八掌一樣,十年八年有所小成,二十余載則所向披靡了。如果你選的是那種不入流的秘籍,那只能送你一個尷尬不禮貌的微笑了。

IDH就是一個好的靶標,腫瘤細胞內突變的IDH屬于獲得性功能突變,突變后腫瘤會產生一個新的功能,IDH突變酶本身就具有一個良好的選擇性。

IDH中文名字異檸檬酸脫氫酶,是細胞能量代謝三羧酸循環中的限速酶,催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2,為細胞新陳代謝提供能量ATP和生物合成的前體物質。

腫瘤細胞會發生IDH獲得性功能突變,將生成的α-酮戊二酸(α-KG)代謝生成2-羥基戊二酸(2-HG)。2-HG競爭性地抑制α-酮戊二酸–依賴性雙加氧酶,包括組蛋白去甲基化酶和Tet家族等,引起表觀遺傳失調和細胞分化阻滯,這也是突變后腫瘤細胞增殖的最關鍵因素。

IDH突變后也可以提高HIF-1α水平,誘導血管生成、介導腫瘤細胞的逃逸、轉移過程,因此突變的IDH和腫瘤的發生息息相關。

小分子的設計改造(脂水分配系數和代謝穩定性)

高通量篩選得到一個苗頭化合物(hit),然后修飾得到了一個先導化合物(lead)。原來活性一般的苗頭化合物活性有了質的提升,體外活性從1.9μM提高到了7nM,但是先導化合物存在兩個較大的缺陷:水溶性差,生物利用度低;不良的肝微粒體穩定性導致了體內高清除率。

改造思路:

在維持lead活性基礎上提高其水溶性,研發人員將苯環改造為水溶性較大的吡啶環,同時引入脂溶性的三氟甲基,使化合物的脂水分配系數達到合適的比例。

從體外活性來看,改造過后的221分子活性有所下降,但是在細胞活性有所上升。這也可以看出,水溶性太差的先導化合物(compound1)藥代活性不好,成藥性不好。

類藥五規則中指出小分子脂水分配系數小于5,低于3則更佳。

P=Co/Cw公式:脂水分配系數以P表示,化合物在有機相中濃度Co,在水相的濃度Cw。脂水分配系數越大,說明它的水溶性都不好。

實際研發中,很多候選化合物都是由于脂溶性太好,導致口服吸收差,因此往往我們需要引入水溶性基團來降低它的脂水分配系數。

肝臟和腎是人體代謝重要場所,其中肝臟中的細胞色素P450酶可以將脂溶性有毒物質,代謝為水溶性物質,使有毒物質排出體外。先導化合物容易被清除,因此在后續改進中,通過引入三氟甲基降低電子云密度和添加2-甲基-2-丙醇降低221分子和P450酶結合(脂溶性基團容易和P450酶結合)。

選擇性

我們要設計靶向性小分子,一定要特別注意選擇性。

12%的急性髓性白血病患者體內存在IDH突變,而正常人體內的野生型IDH參與了能量代謝,所以IDH突變酶小分子抑制劑一定要具有良好的選擇性,否則就像嘌呤競爭性代謝藥物一樣具有嚴重的副作用。

從圖中我們可以看出,AG-221分子只對于IDH2突變酶具有較好的抑制活性,對于野生型IDH1、突變IDH1、野生型IDH2基本沒有抑制作用。而Agios公司對于IDH2突變酶開發的另外一個小分子抑制劑選擇性較差,一直在臨床試驗徘徊。

當然除了要對于野生型的IDH酶做選擇性實驗,還要驗證對于其他代謝酶和常見的激酶、受體、離子通道是否有作用。




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