施一公、柴繼杰聯合綜述:結構生物學分析Casp




 
施一公、柴繼杰聯合綜述:結構生物學分析Caspase活化的保守性  
 

凋亡(Apoptosis)和炎癥反應(Inflammation)是兩個重要的生物學過程。細胞凋亡與細胞增殖、分化等過程協同維持機體穩態,在個體生長、發育、衰老過程中起關鍵作用,例如:蝌蚪到成蛙的變態發育中尾部的消失、哺乳動物未成熟胸腺細胞的清除、人胚胎指端發育的過程,均有細胞凋亡的積極參與。此外,異常的細胞凋亡與病變(如癌癥、神經退行性疾病、免疫耐受疾病等)相關。

Caspase(Cysteine proteases with aspartate cleavage speficity)是執行細胞凋亡的核心蛋白酶。凋亡通路可利用不同的起始凋亡蛋白酶(Initiator Caspase)Caspase8和Caspase9觸發凋亡過程,通過效應凋亡蛋白酶(Effector Caspase)切割廣泛底物蛋白引起不可逆的細胞死亡。在正常細胞中,Caspase組成型合成并以無活性的酶原形式存在。

Caspase不但參與凋亡通路,而且參與炎癥信號通路。在病原感染的細胞中,Caspase介導的炎癥細胞反應是機體抵御感染的有效策略,對宿主生存至關重要。凋亡和炎癥過程均需要激活Caspase。在細胞凋亡時,效應Caspase被起始Caspase特異性切割,組裝為成熟的具有活性位點的蛋白酶。因此,起始Caspase的活化是級聯反應的關鍵步驟。與效應Caspase不同,起始Caspase切割后活性位點的形成需要多聚體骨架蛋白復合物的輔助。相應的,炎癥反應中Caspase1的活化依賴炎癥復合體(Inflammasome)。那么,骨架蛋白大分子復合物是如何調控Caspase激活的?這一直是生物學家亟待解決的科學問題。

由清華大學施一公教授和柴繼杰教授聯合撰寫、發表于《國家科學評論》的綜述文章“凋亡復合體與炎癥復合體:Caspase活化的保守裝置”() 主要從結構生物學角度介紹了在凋亡和炎癥反應中激活關鍵Caspase的分子機理,并分析和歸納了其激活過程中的大分子復合體(凋亡復合體,炎癥復合體)的結構差異、組裝及自抑制狀態機制的保守性。

該綜述以Apaf-1凋亡復合體為代表,分析了凋亡復合體的結構和功能。在正常狀態下,Apaf-1凋亡復合體以自抑制的構象存在以避免對pro-Caspase9酶原的活化。當凋亡信號被觸發時,細胞色素C從線粒體釋放,Apaf-1結合細胞色素C,并且其中的ADP被ATP/dATP取代,于是Apaf-1的自抑制效應得以解除。此外,Apaf-1凋亡復合體不僅僅輔助Caspase9酶原的自主切割,而且對于提高其酶切活性具有至關重要的作用,提示Apaf-1凋亡復合體是Caspase9的全酶(holoenzyme)組成部分之一。

對于炎癥復合體,綜述重點分析了骨架蛋白NLRC4的自抑制機理,并進一步討論了該機制與Apfa-1自抑制中的保守性。自抑制的失效可能導致某些疾病的發生。例如一些NLRP3基因突變位導致了炎癥復合體自抑制的失效,使NLRP3炎癥小體進入組成型激活狀態,產生了無法控制的促炎癥因子IL-1β和IL-18的釋放,從而引起相關自身免疫疾病。與此同時,作者提議Apaf-1和NLRC4不僅具有保守的自抑制機制,其信號復合物的組裝可能也具有相似性。

此外,本綜述提出了一個凋亡復合體和炎癥復合體的組裝模型,即:在靜息條件下,骨架蛋白(Apaf1或NLR)與ADP結合,處于自抑制狀態;配體(如細胞色素C或者PAMP)的結合將使骨架蛋白構象變化,從而舒緩自抑制狀態。隨后ATP競爭性取代ADP,觸發骨架蛋白(Apaf1或NLR)結構產生更大的構象變化,促進其聚合并形成凋亡復合體或者炎癥復合體。凋亡復合體或者炎癥復合體將分別招募起始Caspase分子或者其他接頭分子,執行細胞凋亡或者炎癥反應。(來源:科學網)




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