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我首次獲得體內重編程來源的T細胞 ——組建抗擊癌細胞的“精銳部隊”



   

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  北京時間2月13日零點,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇研究組在免疫學刊物《自然免疫學》在線發表了T細胞再生研究領域的創新性成果,首次通過體內重編程將B細胞直接轉化為有生理功能的T細胞。這種重編程來源的T細胞,在免疫缺陷鼠以及清髓后的野生型小鼠均能快速重建T免疫系統,產生長期獲得性免疫記憶。該研究成果為重新認識血液譜系命運改變決定因子提供了新視角,也為尋找新來源T細胞用于細胞免疫治療提供了新的理論指導。

    T細胞免疫療法成治愈腫瘤新手段

    T細胞是什么?“T細胞猶如身體王國里的‘軍隊’,其作用一是抵抗‘外敵’入侵,二是對內維護‘國家’穩定。人的身體每天會產生癌細胞,但有了T細胞緊盯并清除之,健康人不會得腫瘤?!蓖踅鹩掠昧松鷦拥谋扔鹘榻B了T細胞。他說,假如有一天,癌細胞偽裝起來,或者T細胞“軍隊”作戰能力下降,癌細胞就迅速集結起來長成腫瘤了。

    全球科學家都在想辦法逮住這個可惡的家伙。T細胞免疫抗腫瘤療法成為全球基礎研究和臨床轉化應用研究的熱點?!伴L腫瘤屬于身體發動的內亂,此療法就是鎮壓‘內亂’?!? 王金勇說,這是一種利用T細胞的細胞毒性作用(CTL)殺滅腫瘤的治療方法。就像為T細胞“軍隊”裝上衛星定位導航系統,助其精準找到敵人,從而消滅腫瘤細胞。

    該療法正成為治愈腫瘤的新手段,可治愈黑色素瘤、B細胞白血病等棘手疾病。然而,此療法目前只能用病人自身的免疫細胞來改造獲得,這對嬰幼兒、艾滋病等T免疫缺陷患者不適合,且治療成本昂貴。而且,這類患者移植后不易形成免疫記憶,腫瘤復發率達60%。因此,開發新技術來獲取患者自體細胞來源的再生功能性T細胞成為解決上述問題的可能替代方案。

    找到“魔法”,把B細胞變為T細胞

    目前,全世界T細胞抗腫瘤療法均取自患者自身外周血T細胞進行體外基因工程編輯擴增而成,核心專利技術主要掌握在美國等西方國家手里。

    造血干細胞是包括T細胞在內所有血液及免疫細胞的種子細胞,體外誘導造血干細胞分化再生T細胞技術也面臨技術瓶頸: 體外無法成功模擬出T細胞發育的胸腺微環境。這使得產生的T細胞難以發揮正常、有效的生理功能。2012年,王金勇從美國回來,加入中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院。他大膽提出設想,繞開此技術瓶頸,建立一種體內大規模功能篩選獲得再生T細胞的技術平臺。

    實驗過程十分曲折。他面臨的第一個挑戰是,該從何入手呢?“造血干細胞有能力產生所有的血液免疫細胞,為何它的后代T細胞卻失去這種能力?說明造血干細胞必藏有神奇‘鑰匙’。如果把此‘鑰匙’放到T細胞中,也能改變細胞命運?!彼摵狭思执髮W、北京大學、軍事醫學科學院、海軍軍醫大學、福建師范大學等科研團隊合力公關。他們從造血干細胞中篩選出15個候選轉錄因子,逐步篩選,15、14、13……終于找到一個安全、高效轉錄因子Hoxb5,該因子猶如一把鑰匙打開了命運改變之門,在體內將B細胞重編程為T細胞。

    2016年,該技術取得重大突破。這種重編程過程在體內經歷兩周后,胸腺就開始輸出有功能的T淋巴祖細胞,之后進一步發育成熟為有功能的T細胞。每個T細胞都帶有B細胞來源的免疫球蛋白重鏈VDJ重排遺傳標記,并且在3—4周達到頂峰,可以重建胸腺50%—80%的免疫輸出功能。實驗人員對實驗小鼠進行長達兩年跟蹤觀察,未發現致瘤性安全風險。王金勇表示,再生的T細胞形成了作戰記憶能力,不僅打敗敵人,還存儲有敵人信息,以后可自行激發作戰系統。此方法理論上簡單、高效、經濟,能夠產生大量原始態細胞,產生長期獲得性免疫記憶,為T細胞抗腫瘤療法、艾滋病等T免疫缺陷相關疾病個性化療法提供了新思路,具有重大的臨床轉化意義。

    他說:“這項技術完全屬于我國原創?,F在想想,真是冒險?;ㄙM了大量經費,進程緩慢,中途都有學生退出。但科學需要大膽創新,引領未來,希望將來可以造福百姓?!蹦壳?,他們正在與廣州醫科大學、中山大學、吉林大學等單位進行合作,利用胸腺人源化鼠動物模型以及非人靈長類大動物模型開展T細胞體內再生及抗腫瘤、抗艾滋病病毒感染研究,如果進展順利,預計3年后可申請進行病人臨床前試驗。




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