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Science:韓為東教授領銜 詳談中國CAR-T細胞療法的崛起



2018年2月2日,正值中國農歷新年到來之際,權威學術期刊《Science》推出了最新一期名為《Precision medicine and cancer immunology in China》的增刊,封面將中國風與精準醫學的完美融合,盡顯東方美學底蘊。內容包括由國內眾多知名專家牽頭撰寫的十多篇文章,全面闡述了中國精準醫學和腫瘤免疫療法的發展趨勢。

其中關于2017年大熱的CAR-T細胞療法,解放軍總醫院分子免疫學研究所主任韓為東教授、魏建樹教授以及鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心主任張毅教授聯合撰寫了一篇極具代表性的綜述,對國內CAR-T療法現在以及未來的進行了深刻剖析。

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控制或消除癌細胞的方法很多,包括腫瘤疫苗、化療、放療和酪氨酸激酶抑制劑等在內。雖然基礎研究進展已經使惡性腫瘤的治療得到了顯著的改善。但不能手術的惡性腫瘤的完全和持久的緩解仍然很少見。因此,眾多的研究人員都在為尋找更好的治療腫瘤的新方法而努力。

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近年來,基于免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體修飾的T(CAR-T)細胞療法在癌癥治療領域取得的顯著成功,腫瘤免疫療法已經走到了癌癥治療的前列。簡而言之,免疫檢查點抑制劑是通過激活患者體內能夠識別和殺死腫瘤細胞的天然淋巴細胞來對抗腫瘤。CAR-T療法是通過構建特異性嵌合抗原受體,經基因轉導使T淋巴細胞表達這種嵌合抗原受體,特異性識別靶抗原從而殺傷靶細胞。

雖然過去30年來的研究一直在穩步進展,但免疫系統的復雜性是難以想象的,以至于到現在,科學家們都沒有完全解釋清楚腫瘤免疫學的機制。隨著臨床應用的發展,以T細胞為中心的癌癥免疫療法已經被證明是一種有效的抗腫瘤方案。

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2017年,美國FDA批準了首個CAR-T細胞藥物Kymriah(tisagenlecleucel,曾用名CTL019,Novartis),這是腫瘤免疫治療的一個里程碑,標志著全球CAR-T時代的正式開始。與此同時,在國內政府的大力支持下,中國的CAR-T細胞療法也發展的非常迅速,近期注冊的臨床試驗數量已經超過了美國。

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事實上,自1988年以來,Steven Rosenberg與他的同事發現體外培養的外周血淋巴細胞經IL-2激活擴增后能夠有效殺滅未經培養的原代腫瘤細胞,他們把這些細胞稱為LAK細胞(Lymphokine-activated killer cell, 淋巴因子激活的殺傷細胞)。這些細胞在回輸至患者體內后能夠廣譜地殺傷腫瘤細胞。但Rosenberg發現單純使用LAK細胞治療晚期癌癥的病人并不能產生很好的效果。

1991年,Schmidt-Wolf報道了細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)。相比較于LAK細胞,CIK細胞具有更強的細胞毒性,并表現出了更好的擴增效率。自那時以來,研究人員已經對CIK細胞進行了幾次臨床試驗。在中國,有關該課題的第一篇研究論文發表于2002年。隨后,CIK療法因其安全性,相對簡單技術和政府支持等多種原因被廣泛應用。在此期間,其他使用自然殺傷(NK)細胞和樹突狀細胞活化的CIK細胞(DC-CIK)的治療也在臨床使用,為開發更新的CAR-T細胞療法提供了堅實的基礎。一般來說,先前使用的殺傷腫瘤細胞是天然淋巴細胞,由于沒有經過修飾,因此殺傷效果很弱,很大程度上依賴于非特異性腫瘤細胞的識別機制,導致臨床上獲益的患者很少。

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為了提高這些療法的臨床療效,中國的科學家嘗試了多種方法來增加識別特定腫瘤的T淋巴細胞的數量,其中CAR-T技術無疑是最具吸引力的。Gideon Gross于1989年報道了第一個CAR分子的產生,第一代CAR-T在I期臨床試驗中顯示活性差。國內首例使用改良的第二代CAR-T的研究于2009年發表,是一種用于治療乳腺癌的人表皮生長因子受體2(HER2)特異性CAR。2014年,中國人民解放軍總醫院—韓為東教授的實驗室發表了第一篇關于中國CAR-T臨床試驗的文章。隨著政府限制CIK的臨床應用和類似的成功幾率很低的免疫療法,天然淋巴細胞的使用逐漸減少。而CAR-T細胞療法則是中國進入精確免疫療法的新時代。




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