調味瓶中的細胞生物學




 
調味瓶中的細胞生物學  
科學家用相位分離研究疾病發展機制  

調味瓶中的細胞生物學

液滴的藝術   圖片來源:Steve Pavlovsky/Liquid Light Lab

任何同衰老相關的疾病可能都始于細胞失去對相位分離的控制。

當David Courson和Lindsay Moore抵達美國馬薩諸塞州伍茲霍爾市參加夏季交流項目時,他們期望嘗試一些新技術并且見識下高端顯微鏡。作為研究生,兩人從未想到會幫助解決一個困擾研究人員超過25年的生物學問題。

他們在海洋生物學實驗室的導師讓其破譯由RNA和被稱為P顆粒的蛋白組成的團粒如何在蠕蟲胚胎內形成——考慮到這些結構曾令生物學家困惑如此之久,這是一項難以完成的任務。不過,當Courson和Moore開始制作該過程的影片時,他們及其導師看到了一些在顯微鏡下發生的不同尋常的事情:就像熔巖燈里的泡泡一樣,P顆粒也在不斷地碰撞、合并。

固體結構不會這樣做,只有液體能做到。他們意識到,和此前大多數研究人員認為的不同,P顆粒并非堅硬的核。相反,它們表現得像被用力搖晃的調味瓶中的油滴——先是散開,然后迅速融合并且混合成較大的液體氣泡。

在工程、化學和物理學領域,這個過程是一個基本概念,被稱為液—液相分離。當有外力推動兩種液體分開時,它便會發生,就像油在水面上漂浮。相位分離在自然界很普遍,并且在很多工業過程中至關重要。不過,它并非如今在歐道明大學工作的細胞生物學家Courson想到的點子。當看見P顆粒像液體一樣融合時,“這真是一個了不起的時刻”。Courson說,“但我并不理解它的意義。”

在短暫的夏季課程中,兩人并沒有更多時間分析這一過程。不過,當他們的導師、細胞生物學家Tony Hyman和博士后、生物物理學家Cliff Brangwynne返回位于德國馬普學會分子細胞生物學與遺傳學研究所(MPI-CBG)的實驗室時,二人開展了更多試驗:將充滿P顆粒的蠕蟲生殖腺夾在兩片薄薄的玻璃板中間,并且讓玻璃板滑動。在滑動的玻璃板產生的剪切應力下,固體會被輕揉出來,而P顆粒會融合、滴落并且形成珠狀,就像雨滴落在傘上。

此時,他們才明白這項發現的重要性。相位分離可能提供了一種集合特定分子并將其他分子排除在外,從而在一片擁擠混亂的細胞中創建秩序的方法。Hyman表示,這是生物學家在利用任何正式、定量方法開展研究時未曾考慮過的壯舉。“這是人們從未想過要問的若干問題之一。”Hyman和Brangwynne在2009年發表了他們的成果。

相位分離獲證實

2011年,Hyman、哈佛大學醫學院細胞生物學家Tim Mitchison和Brangwynne(同一年在普林斯頓大學建立了自己的實驗室)證實,核仁——細胞核中由遺傳物質和蛋白質形成的密集團簇——也表現出像液滴一樣的行為。一年后,由均在得克薩斯大學西南醫學中心工作的結構生物學家Michael Rosen和生物化學家Steven McKnight領導的獨立團隊研究了試管中的蛋白質和RNA分子集合體。他們發現,這些分子被微弱地相互吸引在一起,并由此形成液滴和膠狀泡泡。

和Brangwynne、Hyman此前的工作不同,這些在2012年開展的研究證實,利用相對簡單的生物化學“處方”,相位分離可在試管中再現。Rosen表示,這使得在實驗室中研究相位分離變得容易很多,并且從那里開始,“該領域開始爆發”。

真正的繁榮始于2015年初。當時,由加拿大多倫多病患兒童醫院結構生物學家Julie Forman-Kay領導的團隊發現,一種對精子功能有重要意義的蛋白質會在人類細胞內形成液滴。此后不到一年,好幾個團隊發表了利用其“寵物”蛋白質證實相位分離存在的論文。

其中一些蛋白質涉及疾病發生。研究人員在運動神經元病,或者說肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)中發現了相位分離。ALS是一種神經退行性疾病,其特征是控制運動的神經細胞中的蛋白質形成異常團塊。研究證實,當這些蛋白質和其他分子結合、從周圍的細胞質分離并且形成液滴時,形成團塊的過程便會開始。這些泡泡變得越來越黏,最終硬如巖石。“就像把室溫下的蜂蜜放入冰箱。”田納西州圣猶大兒童研究醫院分子神經遺傳學家Paul Taylor介紹說。他在同ALS相關的4種蛋白質中發現了相位分離。

錯誤相位或引發疾病




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