中國學者獲得世界首例遺傳增強人類血管細胞:



基因編輯技術這把“魔剪”自問世以來就受到各領域科學家的青睞。用這把“魔剪”在生殖細胞上動刀打造代代相傳的“超級人類”,目前尚不被倫理允許。但在倫理許可的其他細胞上,科學家正試圖借助這一利器打破人類疾病治療目前面臨的天花板。

中國學者獲得世界首例遺傳增強人類血管細胞:

北京時間1月18日凌晨,世界干細胞領域頂級期刊《細胞?干細胞》(Cell Stem Cell)在線發表了中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學湯富酬研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組的聯合研究成果:通過靶向編輯單個長壽基因產生了世界上首例遺傳增強的人類血管細胞。
何謂遺傳增強的人類血管細胞?劉光慧在接受澎湃新聞()采訪時表示,“這種細胞在基因和遺傳特性上進行了‘優化’。形象地說,這種‘增強’是打在基因組上的烙印,將發揮持久性的作用。舉個例子,有些長壽老人不容易生病,不容易患腫瘤,也是遺傳因素在起作用?!?br />值得注意的是,這是劉光慧等人歷時六年的成果,而起始材料是人的胚胎干細胞?;诟杉毎娜祟惣膊⊙芯?、人類衰老的遺傳和表觀遺傳信息解碼、新型基因組編輯技術,這些都是劉光慧的擅長領域,“關于干細胞或基因治療的臨床應用,人們對它最大的兩點擔憂是:是不是足夠有效?是否足夠安全?如果這兩點解決了的話,就可以在臨床上更進一步?!眲⒐饣郾硎?。
從人胚胎干細胞出發,通過基因編輯技術獲得遺傳增強干細胞,進一步分化獲得遺傳增強血管細胞——這條看起來并不復雜的路徑,目前看來或可破局干細胞治療困境。
論文中提到,這些血管細胞與野生型血管細胞相比,不但能更高效地促進血管修復與再生,而且能有效抵抗細胞的致瘤性轉化。遺傳增強人類血管細胞的成功獲得為開展安全有效的臨床細胞治療提供了重要解決途徑。

中國學者獲得世界首例遺傳增強人類血管細胞:

通過基因編輯產生FOXO3功能增強的人類血管細胞,用于治療缺血性血管病變。
為什么要對干細胞遺傳增強
研究團隊將“魔剪”用在胚胎干細胞上,這首先得從干細胞治療的現狀說起。
所謂的干細胞,是一類具有自我復制能力的細胞,在一定條件下可以分化成多種功能細胞。其中,胚胎干細胞分化潛力最大,“理論上可以衍生出不同類型的細胞治療的產品”,這也意味著各類受損組織或器官都會因此具有再生希望。
然而,這一領域目前面臨著兩個亟需解決的問題:有效性和安全性。
干細胞治療的對象,目前普遍聚焦在老年人或者患有難治性疾病的病人。在具體的治療中,劉光慧提到,“疾病發生損傷的部位會對外源植入的細胞進行攻擊,這種攻擊不是指免疫排斥,而是來源于衰老和疾病的不良微環境。炎性因子、氧自由基、毒性代謝產物等都會攻擊外來的細胞移植物?!边@會直接導致移植細胞尚未發揮作用就已經“陣亡”。
由此可見,理想的干細胞或細胞治療應該是,細胞移植到體內之后,不需要頻繁地去補注射,其本身就能抵抗局部不良的微環境,能長久地發揮作用,直到把受損部位修復好,有效實現再生?!斑@是一種理想的狀態,目前還很難達到?!?br />除了看不到療效,另外一個更大的擔憂在于形成腫瘤?!斑@是阻礙細胞治療技術廣泛應用的關鍵,對于干細胞治療中可能存在的致癌風險,很多人還持有謹慎的態度,即使這種治療方式有很大的希望?!眲⒐饣壑赋?。
那么,突破常規思路,讓移植細胞能夠適應非正常生理狀況下的不良微環境,是不是就能從根本上解決療效和安全性這兩個“攔路虎”?
首創的“一石二鳥”策略
研究團隊將目標錨定在名為“FOXO3”的轉錄因子。
轉錄因子,顧名思義,是一種可以協助遺傳物質DNA向RNA轉錄的蛋白質。FOXO3這個轉錄因子可以結合在基因的啟動子區域,上調一些基因轉錄。
關鍵的一點是,FOXO3被認為是一種重要的人類長壽蛋白,在世界各國人群中幾乎都存在。此前已有研究表明,FOXO3與延緩細胞衰老、抵御外界應激和增強心血管穩態關系密切。此外,FOXO3的活化可通過誘導抑癌基因表達抵抗細胞的惡性轉化。
在人類胚胎干細胞中,研究團隊利用第三代腺病毒載體HDAdV介導的基因編輯技術,巧妙地置換了FOXO3編碼基因的第3號外顯子中的兩個單核苷酸。改變兩個單核苷酸,對于浩瀚的基因組海洋來說,猶如“四兩撥千斤”之舉。
兩個核苷酸一旦改變,對應的編碼蛋白FOXO3在氨基酸水平上會有兩個氨基酸的變異。正常情況下,這兩個氨基酸會被細胞里面的蛋白激酶Akt磷酸化,隨后FOXO3就從細胞核里被輸送到胞漿里去,然后被降解。而氨基酸變異之后就不能被Akt有效地磷酸化,這也就意味著,編碼蛋白FOXO3就能在細胞核里“停留”更長的時間,從而更好地發揮其本職作用。
研究團隊隨后將上述FOXO3遺傳增強的人類胚胎干細胞定向分化為血管內皮細胞(血管內膜)、血管平滑肌細胞(血管中膜)及間質細胞(血管外膜)。實驗表明,這三種血管細胞均表現出比野生型細胞更強的自我更新、抵抗氧化損傷及延緩細胞衰老等能力。在機制方面,論文中提到,內源激活的FOXO3通過拮抗CSRP1基因表達介導對血管細胞衰老的抵抗作用。
進一步,針對從上述遺傳增強的人類胚胎干細胞中分化獲得的血管細胞,研究團隊還在小鼠身上進行實驗。實驗中,小鼠腿部的大血管被結扎,出現缺血性損傷。于是,研究人員向小鼠腿部注入人類增強型血管細胞,幫助小鼠的傷腿重新再生出血管系統。
結果顯示,增強血管細胞的移植可高效促進受損血管的再生,迅速恢復缺血部位的血流,證明這些細胞具有明顯優于野生型細胞的血管修復能力。
效果不錯,致瘤性這個難題是否也能迎刃而解?
為驗證遺傳增強干細胞作為移植材料的安全性,研究人員為它們設計了一種極端環境:將多種致癌因子導入野生型和遺傳增強的干細胞中。結果發現,遺傳增強干細胞還可以有效地抵抗癌基因誘導的細胞惡性轉化?!安粌H沒有形成腫瘤,還獲得了抵抗腫瘤的能力?!眲⒐饣郾硎?。



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