2019諾貝爾生理學或醫學獎頒出 氧氣感應機制謎題



??????? 今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現,解釋了生命中最重要的氧氣適應過程的機制。他們為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的系列成果,也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

??????? 氧氣的化學式為O2,約占地球大氣的五分之一。氧氣對動物生命至關重要,幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣,將食物轉化為有用的能量。1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者奧托·沃伯格揭示出,這種轉換是酶促過程。

??????? 在進化過程中,生命體發展了確保向組織和細胞充分供氧的機制。頸動脈作為大血管,包含專門的細胞,可以感應血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎成果發現,頸動脈體進行血氧感知后,通過與大腦直接通信來控制呼吸頻率。

??????? 缺氧誘導因子被發現

??????? 除了對低氧水平(低氧)進行頸動脈體控制的快速適應外,還有其他一些基本的生理適應性。對缺氧的關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)激素水平的升高,這會導致紅血球產量的增加(促紅細胞生成)。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知,但是這種過程如何由氧本身控制仍然是個謎。

??????? 格雷格·塞門扎研究了EPO基因,以及如何通過改變氧氣含量來調節它。通過使用基因修飾的小鼠,顯示了位于EPO基因旁邊的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。

??????? 彼得·拉特克利夫還研究了EPO基因的氧依賴性調節,兩個研究小組都發現,幾乎所有組織中都存在氧傳感機制,而不僅存在于通常產生EPO的腎細胞中。這些重要發現表明,該機制在許多不同的細胞類型中是通用的。

??????? 塞門扎希望確定介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質復合物,該復合物以一種依賴氧氣濃度的方式與上述DNA片段結合。他稱這種復合物為缺氧誘導因子(HIF)。塞門扎致力于純化這種誘導因子,并作出了包括鑒定編碼HIF基因在內的關鍵發現。

??????? 1995年,他發現缺氧誘導因子由兩種不同的DNA結合蛋白組成,這兩者分別被命名為HIF-1a和ARNT。由此,研究人員可以著手探索整個氧傳導機制的參與部分和其工作機理了。

??????? 林道氏病竟成“合作伙伴”

??????? 當氧氣水平很高時,細胞中幾乎不含HIF-1α。但是,當氧含量低時,HIF-1α的量增加,因此它可以結合并調節EPO基因以及其他具有HIF結合DNA片段的基因。

??????? 幾個研究小組表明,通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下降解減緩。然而,在正常氧氣水平下,一種被稱為蛋白酶體的細胞機器也會降解HIF-1α。在這種情況下,一種小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質。但泛素如何以氧依賴的方式結合HIF-1α,仍然是一個核心問題。

??????? 答案來自一個意想不到的方向。

??????? 在塞門扎和拉特克里夫探索EPO基因調控的同時,癌癥研究人員威廉·凱林正在研究一種遺傳綜合征,即馮·希佩爾·林道氏?。╒HL疾?。?。這種遺傳疾病會導致有遺傳性VHL基因突變的家庭罹患某些癌癥的風險急劇增加。

??????? 凱林的研究表明,VHL基因能編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質,而缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因,但當VHL基因重新引入癌細胞后,則恢復了正常水平。

??????? 這是一個重要線索,表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。然后,拉特克利夫和他的研究小組又做出了一個關鍵發現:證明VHL可以與HIF-1α相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。這一成果最終將VHL與HIF-1α直接聯系起來。

??????? 闡明氧氣感應機制

??????? 然而,科學家仍然缺少對氧含量如何調節VHL與HIF-1α之間相互作用的理解。

??????? 對這一答案的搜索,集中在HIF-1α蛋白的特定部分,而HIF-1α蛋白已知對VHL降解很重要。凱林和拉特克里夫都懷疑,氧感測作用機制的關鍵,應該在該蛋白結構域中的某個位置。

??????? 2001年,在兩篇同時發表的文章中,他們表明,在正常的氧氣水平下,羥基會添加在HIF-1α的兩個特定位置處。

??????? 這種蛋白質修飾被稱為脯氨酰羥化,使VHL能夠識別并結合到HIF-1α,由于參與到這一修飾中的脯氨酰羥化酶是對氧敏感的,因此這一發現解釋了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的過程。

??????? 拉特克里夫等人的進一步研究,確定了負責這一關鍵機制的脯氨酰羥化酶。他們的研究還表明,HIF-1α的基因激活功能受氧依賴性羥基化作用的調節。

??????? 至此,今年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者們,已經闡明了氧氣感應機制,并展示了其工作原理。

??????? 氧氣調節機制直接影響生理和病理

??????? 由于這些諾貝爾獎獲得者的開創性工作,我們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程了解更多。




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