細胞中的地震:科學家發現核層的修飾如何維持



每個哺乳動物細胞的遺傳物質都在細胞核內得到保護。在健康的生物體中,通常為圓形的核從核被膜和核層獲得穩定性。后者是夾在內部核被膜和DNA之間的蛋白質網絡,可在很大程度上形成核形式。

在諸如癌癥的人類疾病中經常觀察到核形狀異常。具體而言,稱為微核(靠近主核的小核結構)和核泡(主核突出)的核異常會嚴重影響基因組DNA的完整性。歷史上,這些異常已被用作多種癌癥(例如乳腺癌)的診斷和預后工具。然而,尚未完全了解其形成背后的確切分子機制。

細胞中的地震:科學家發現核層的修飾如何維持核形狀

MOF的缺乏會導致核形狀的隨機損失

在他們的最新研究中,馬克斯·普朗克(Max Planck)總監阿西法·阿赫塔(Asifa Akhtar)的實驗室在表觀遺傳調控酶(MOF)喪失后,發現原代細胞中微核和核小球自發積累。這種特性良好的酶通過修飾組蛋白促進了遺傳物質的可及性,組蛋白是DNA包裹在細胞核內的蛋白質。“ MOF在組蛋白上沉積乙?;?。這會打開染色質,DNA的包裝,并使基因活性和蛋白質編碼成為可能。我們想知道經典表觀遺傳調控因子MOF與異常核泡之間的聯系是什么和微核。” Asifa Akhtar解釋說。

為了研究這個問題,她的團隊由Ph.D.領導。學生亞當·卡魯塔斯(Adam Karoutas)對細胞中MOF乙?;娜康鞍踪|進行了公正的鑒定。他們的分析表明,MOF不僅靶向組蛋白,而且靶向核纖層蛋白Lamin A / C。此外,研究小組確定了負責Lamin A / C乙?;腗OF相關NSL復合物。Lamin A / C是網狀結構核薄片的組成部分之一,它充當核的粘彈性殼。該研究表明,Lamin A / C乙?;饔玫膯适е潞塑浕?,從而容易產生機械壓力并最終破裂。在這些條件下,很可能會形成核泡和微核。

細胞核中的基因組分解

該出版物的第一作者亞當·卡魯塔斯(Adam Karoutas)說:“這些核小球和分離的微核對細胞遺傳物質的完整性構成了威脅。當對缺乏MOF的原代細胞的基因組DNA進行測序時,我們找到了戰場。”

研究人員發現,核結構崩潰會粉碎細胞染色體的某些部分,而其他部分則完全不受影響。單個染色體的片段在許多點斷裂并重新組裝不正確。整個零件丟失了,而其他零件則以錯誤的方向復制或重新合并??茖W家和臨床醫生使用術語“色染色體病”(chromothrripsis)(染色體的色度是染色體,而薊馬的色度是破碎)是描述這種基因組災難。亞當·卡魯塔斯說:“這種致命事件與先天性疾病有關,并發生在20-30%的高度侵襲性癌癥中。但是,這是我們首次能夠在僅缺乏MOF的原代細胞中觀察到染色癬。”

細胞的DNA修復機制拼命嘗試重新組裝片段并修復損傷,導致突變,最終導致細胞分裂和細胞死亡失控。為了了解這種現象背后的潛在分子機制,研究人員研究了核異常的表觀遺傳學情況。令他們驚訝的是,他們發現與鄰近的主核相比,核泡和微核完全不同。

控制損傷的表觀遺傳機制

“雖然主核呈現分別稱為常染色質和異染色質的“松散堆積”和“緊密堆積” DNA區域的平衡,但我們觀察到微核和核泡中的DNA主要處于異染色質狀態。這種緊密緊密的堆積形式DNA主要被認為可以抑制基因活性。” Adam Karoutas說。

科學家稱這種新發現的現象為核異常中的異染色質富集(HENA)。就像HENA裝飾一只手一樣,組蛋白修飾覆蓋了核異常中的DNA。“最令人驚訝的是,HENA似乎對基因轉錄產生了影響。它關閉了將DNA用作模板來制備RNA的過程。因此,被“困在”核異常中并可能受到破壞的基因只需切換即可我們建議HENA可能在積聚核異常并可能致癌的細胞中起保護作用。” Asifa Akhtar解釋說。

預防災難之路

科學家希望,未來的工作將確定表觀遺傳機制HENA在與核異常相關的疾病(例如癌癥或衰老)中的作用。另一個有希望的研究領域是Lamin A / C乙?;乃幚韺W改變。“我們測試了組蛋白脫乙?;敢种苿?。這是已經在癌癥治療中使用的表觀遺傳藥物。它們通過增加整體蛋白質乙?;瘉戆l揮作用。在我們對哺乳動物細胞進行的首次試驗中,我們觀察到與細胞相比,Lamin A / C乙?;梢酝炀群水惓?。缺乏MOF。” Adam Karoutas說。“尚不了解如何在活生物體中調節依賴MOF的Lamin A / C乙?;?。因此,

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