利用表達PD-L1造血干細胞有望治療1型糖尿病



蛋白PD-L1在來自1型糖尿病小鼠和1型糖尿病患者的造血干細胞中是缺乏的。在一項新的研究中,來自美國和意大利的研究人員通過灌注事先經過處理產生更多的蛋白PD-L1的造血干細胞,成功地逆轉了小鼠模型中的1型糖尿病。這些造血干細胞抑制來自小鼠和人類的胰島細胞中的自身免疫反應,并且逆轉糖尿病小鼠中的高血糖癥。相關研究人員發表在2017年11月15日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes”。

論文通信作者、美國波士頓兒童醫院的Paolo Fiorina博士說,“當你注射這些造血干細胞時,你實際上是在重塑免疫系統?!?/span>

這項研究證實灌注到這些小鼠中的這些事先經過處理的造血干細胞到達胰腺(產生胰島細胞的地方)中。幾乎所有的這些小鼠在短期內都被治愈了,而且這些小鼠中的三分之一在它們的生命當中維持正常的血糖水平。不論是通過基因療法還是利用小分子進行預處理讓造血干細胞產生PD-L1,這種治療方法都是有效的。

PD-L1的功能

之前的研究已經嘗試過利用免疫療法來治療1型糖尿病以便抑制免疫系統對人體胰島細胞發起的自身免疫攻擊。這些嘗試都失敗了,這部分上是因為這些療法并不是專門針對糖尿病的。自體骨髓移植---給患者灌注他們自己的造血干細胞從而重新激活他們的免疫系統---有益于一些患者,但是并不有益于所有的患者。

Fiorina說,“造血干細胞具有免疫調節能力,但是在糖尿病小鼠和糖尿病患者中,這些能力似乎受到損傷。我們發現在糖尿病中,造血干細胞存在缺陷,從而促進炎癥產生,并且可能導致疾病發生?!?/span>

由Fiorina和論文第一作者、波士頓兒童醫院的Moufida Ben Nasr博士領導的一個研究團隊首先對造血干細胞的轉錄組進行分析以便發現這些干細胞產生哪些蛋白。

利用一種基因表達芯片,他們發現控制PD-L1產生的基因調節因子(即microRNA)在來自糖尿病小鼠和糖尿病患者的造血干細胞中發生變化。這種變化阻止PD-L1產生,即便是在這種疾病的早期也是如此。

他們進一步證實在1型糖尿病中,PD-L1具有強效的抗炎性作用。

已知PD-L1是一種免疫檢查點分子。它結合到經激活會導致自身免疫反應的炎性T細胞表面上的PD-1受體上。這種結合導致這些T細胞死亡或者變得不活躍。

當這些研究人員利用一種無害的病毒作為載體,將健康的PD-L1基因導入到來自糖尿病小鼠的造血干細胞中時,這些經過處理的造血干細胞可逆轉這些小鼠所患的糖尿病。他們還發現利用三個小分子---β-干擾素、γ-干擾素和聚肌苷酸-聚胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid)---組成的混合物處理這些造血干細胞時,也能夠實現相同的效果。

利用表達PD-L1造血干細胞有望治療1型糖尿病

圖片來自M. Ben Nasr et al., Science Translational Medicine (2017)。

Ben Nasr說,“我們認為解決PD-L1不足可能為治療這種疾病提供一種新的治療工具?!?/span>

未來發展方向

還需要開展進一步的研究來確定這種細胞療法的影響持續多長時間和多久開展這種治療一次。Fiorina說,“這種方法的美妙之處在于它幾乎沒有任何副作用,這是因為它使用病人自己的細胞?!?/span>

通過與來自Fate Therapeutics公司的科學家們合作,Fiorina和同事們正在努力優化這種小分子“混合物”來調節這些造血干細胞。他們已完成與美國食品藥品管理局(FDA)的新藥臨床實驗申請前(pre-investigational new drug, pre-IND)會議以便支持開展一項針對1型糖尿病的臨床試驗。

參考資料:
Moufida Ben Nasr, Sara Tezza, Francesca D’Addio et al. PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine, 15 Nov 2017, 9(416):eaam7543, doi:10.1126/scitranslmed.aam7543




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