上海生科院揭示mTORC1信號通路調控機制



11月9日,中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所丁建平研究組的研究成果,以Structural Basis for Ragulator Functioning as a Scaffold in Membrane-anchoring of Rag GTPases and mTORC1為題,在線發表在Nature Communication上,該工作揭示了Ragulator五元復合物的組裝機制,以及Ragulator復合物調控mTORC1信號通路的分子機制。

  真核細胞中mTORC1是高度保守的蛋白激酶復合物,通過感受和整合外界信息,如生長因子、能量狀態和營養水平等,調控細胞生長發育和細胞自噬等重要生命過程。mTORC1信號通路的功能失調會引起多種疾病,包括肥胖癥、II型糖尿病和腫瘤等。營養物質如氨基酸是mTORC1的重要激活因子。研究發現,氨基酸介導的mTORC1信號通路的激活在溶酶體上進行,由一系列蛋白質復合物參與這一復雜過程的調控,其中Ragulator五元復合物作為該信號通路的核心骨架,調控Rag小G蛋白和mTORC1在溶酶體上的定位,但Ragulator復合物如何組裝并招募下游蛋白的作用機制尚不清晰。

  丁建平研究組長期從事mTORC1信號通路調控的分子機制研究,先后測定了mTORC1信號通路中一些重要調控蛋白包括Rheb、TCTP、S6K和Ego3的結構,揭示了它們在mTORC1信號通路中發揮生物學功能的分子基礎,完成了酵母TORC1信號通路中Ego1-Ego2-Ego3三元復合物的晶體結構測定和功能分析,以及mTORC1信號通路上游人源精氨酸感應蛋白CASTOR1-arginine復合物的結構測定和對底物的識別機制。在此基礎上,丁建平研究組對mTORC1信號通路開展了進一步研究,測定了Ragulator五元復合物的晶體結構,發現Ragulator復合物中包含MP1-p14和HBXIP-C7orf59兩個亞復合物,并由p18亞基介導兩個亞復合物的結合、組裝成五元復合物。通過結構分析和功能實驗驗證,發現Ragulator復合物作為骨架蛋白發揮功能,通過p18的N端結構域和MP1-p14復合物兩個結合位點與Rag小G蛋白的Roadblock結構域結合,并在氨基酸等信號因子的激活下進一步招募mTORC1定位在溶酶體上。結構分析和體外活性測定否定了早期認為的Ragulator具有針對Rag小G蛋白的GEF活性,并預測存在尚未鑒定的GEF蛋白與Ragulator復合物結合,共同激活下游Rag小G蛋白。研究發現,mTORC1信號通路的抑制因子C17orf59,通過競爭性結合Rag小G蛋白在MP1-p14復合物上的結合位點,抑制Rag小G蛋白在溶酶體上的定位,從而抑制下游mTORC1活性。通過結構比較發現,人源Ragulator復合物和酵母Ego1-Ego2-Ego3復合物在結構上非常相似,表明這兩個復合物在mTORC1/TORC1信號通路中發揮相似的功能。這些研究結果進一步闡釋了氨基酸等營養物質對mTORC1信號通路的調控機制,并為mTORC1功能異常相關疾病研究和基于mTORC1信號通路的藥物設計提供了重要信息。

  研究工作得到國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項和中科院青年創新促進會的支持。

上海生科院揭示mTORC1信號通路調控機制

  a.Ragulator復合物招募Rag小G蛋白和mTORC1復合物在溶酶體上定位的工作模型;b.人源Ragulator復合物和酵母Ego1-Ego2-Ego3復合物結構上非常相似,表明這兩個復合物在mTORC1/TORC1信號通路中發揮相似的功能。




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