精準腫瘤學發展現狀:從基因檢測到靶向治療



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近年來,隨著高通量測序及生物信息學分析技術的不斷提高,精準醫療的理念逐漸受到關注。2015年1月20日,美國總統奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫學計劃”,希望精準醫學可以引領一個新的醫學時代。

精準醫療本質上是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術,對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用,從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點,并對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類,最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的,提高疾病診治與預防的效益。

目前,腫瘤的治療成為精準醫療的主戰場。研究人員已發現,許多分子病變是驅動癌癥的誘因,這表明每種癌癥都有自己的基因印記、腫瘤標記物以及不同的變異類型。雖然癌癥主要是由日常生活中基因損傷積累所導致的,但可遺傳性基因變異通常會增加患癌風險。當下,腫瘤的治療已逐漸告別既往的經驗性治療模式向循證、精準方向邁進。

精準腫瘤學的目標是甄別具有共同生物學基礎的患者群體,選擇最有可能受益的藥物或治療方式,提高診治效益。它包括精準預防、精準診斷、和精準治療。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤為例,介紹精準診斷與精準治療的發展現狀,以及面臨的一些問題。

1、基因檢測

精準診斷不僅能幫助臨床醫生識別腫瘤的類型和階段,還能揭示致癌的基因突變,這為精準治療奠定了堅實的基礎。精準診斷的目標包括優化臨床結果,避免不必要的治療,降低治療副作用,以及避免耐藥性的發生。

BRCA1/2基因的發現是精準診斷發展的里程碑事件。BRCA1/2是從一個乳腺癌家系中發現的,研究表明,該基因的突變與乳腺癌有著某種關聯。目前,BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因檢測,成了腫瘤精準檢測的經典范例,全球大約有100萬人接受了BRCA1/2突變檢測。BRCA1的突變類型大概有1800種,BRCA2的突變類型大概有2000種。在乳腺癌突變基因中,BRCA1/2發生變異的影響要超過tumor protein p53 (TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因發生變異的影響。

基因檢測已被開發用于腫瘤的診斷、預測和預后等方面,其中一些已經得到食品和藥物管理局的批準,而另一些仍在開發中。如表1所示。在乳腺癌基因檢測方面,由Agendia公司開發的涉及70個檢測基因的MammaPrint,目前已被FDA批準;在肺癌基因檢測方面,由QIAGEN公司開發的涉及1個檢測基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit,目前已被FDA批準;在黑色素瘤基因檢測方面,由Roche公司開發的涉及1個檢測基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600,目前已被FDA批準。此外,還有許多檢測手段處于研發階段。

表1 乳腺癌、肺癌和黑色素瘤的基因檢測發展情況


精準腫瘤學發展現狀:從基因檢測到靶向治療


2、靶向治療

在考慮哪些患者進行靶向治療以及有效治療策略的監測時,腫瘤標志物十分關鍵。它們可以通過監測疾病進展和療效,鑒別疾病階段和亞型,以及預后來提高臨床診斷的準確性。

在乳腺癌的靶向治療上,最經典的靶標應該是雌性激素(estrogen receptor , ER)和人類表皮生長因子受體2(HER2),HER2能夠與EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受體形成異二聚體,HER2的過表達能夠誘導乳腺癌的發生。Tamoxifen(他莫昔芬),一種拮抗雌激素的前藥,其在肝臟內的代謝中間產物與雌激素具有很強的結合力;Trastuzumab(曲妥珠單抗),一種單克隆抗體,能夠HER2相結合,抑制其活性,適用于HER2過表達的乳腺癌患者。目前,乳腺癌其它的的一些靶向治療藥物如表2所示。

表2 乳腺癌的靶向治療


精準腫瘤學發展現狀:從基因檢測到靶向治療


在肺癌的靶向治療上,靶向藥物主要有EGFR inhibitor(表皮生長因子受體抑制劑)、ALK inhibitor (間變性淋巴瘤激酶抑制劑)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激抑制劑)、以及免疫檢查點抑制劑,如表3所示。

Gefitinib(吉非替尼),一種表皮生長因子受體抑制劑,因較好的治療效果,較低的毒副反應,一上市就取代了傳統的肺癌治療藥物,成為肺癌的一線治療藥物。但是,幾乎所有使用EGFR抑制劑的患者都出現了耐藥性,這是因為EGFR 發生了二次突變,比如T790M。因此,針對EGFR易突變的特性,出現了第二代表皮生長因子受體抑制劑,比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生長因子受體抑制劑,osimertinib(奧斯替尼)和olmutinib也已經分別在美國、韓國上市,它們能夠不可逆性地與EGFR T790M相結合。




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