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膠質母細胞瘤DNA甲基化研究進展



膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是惡性程度最高、最具侵襲性的中樞神經系統腫瘤,其發生率約占膠質瘤的69%。目前,GBM的標準治療是在確保安全的情況下最大范圍地予以手術切除腫瘤,隨后給予化療與放療的聯合治療。但是,即便采取最激進的治療方法,GBM患者的生存時間仍然很短。在我國,低級別膠質瘤(WHOⅠ~Ⅱ級)的中位生存期為78.1月,而GBM只有14.4個月。

 

近20年來,隨著分子生物學技術的發展,尤其是高通量測序和基因組測序的應用,使從全基因組水平評價各類腫瘤的遺傳學和表觀遺傳學改變成為可能。細胞和分子遺傳學研究已經證實,在GBM中存在大量的染色體異常和基因變異。目前,原發性GBM根據其基因改變被分為:神經元型、前神經元型、經典型及間質型四種。但是,除了基因改變,表觀遺傳學改變也可能包含在每種亞型的發展和演進之中。作為表觀遺傳學調控的重要機制之一,DNA甲基化對GBM的發生與演進也具有重要作用?,F將近期內GBM的DNA甲基化的研究進展進行回顧與綜述。

 

1.膠質瘤CpG島甲基化表型

 

隨著應用高通量平臺進行基因組范圍的DNA甲基化分析技術的成熟,建立大樣本量患者甲基化組已經成為可能。CpG島(CpG island)甲基化表型(CpG island methylator phenotype,CIMP)最早是通過對一組結腸癌患者的CpG島甲基化模式進行分析中而提出的。隨后,Noushmehr等在膠質瘤中也觀察到其特有的甲基化表型,美國癌癥基因組圖譜計劃(The Cancer Genome Atlas,TCGA)將其命名為膠質瘤CpG島甲基化表型(glioma-CpG island methylator phenotype,GCIMP)。他們認為G-CIMP陽性亞群的膠質瘤多具有前神經元型GBM的特點,并且預后更好。

 

G-CIMP陽性與IDH1(isocitrate dehydrogenase1)突變與患者的年齡有很強的相關性,并且大多缺乏在GBM中經常出現的表皮生長因子受體擴增、7號染色體擴增和10號染色體缺失等特點。隨后Turcan等確認了G-CIMP的分子基礎,他們認為IDH1基因突變可以通過改變特異性的組蛋白標記(如大量的DNA超甲基化)來形成G-CIMP。這些IDH1突變使得某些關鍵的基因表達程序發生表觀遺傳學變化,進而使G-CIMP陽性GBM表現出前神經元型GBM而不是其他類型的特點。Mazor等在分析GBM患者的DNA甲基化表型與腫瘤復發的關系時認為,復發的腫瘤都有相似的G-CIMP表型,并且這種G-CIMP表型在復發后也一直保持,提示這些表觀遺傳學改變一般出現較早,并且很有可能與腫瘤的發生與發展有關。

 

2.O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶啟動子甲基化

 

O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)是GBM中另一個DNA甲基化狀態變化直接左右臨床治療的例子。MGMT是一種DNA錯配修復酶,能夠特異性地移除O-6鳥嘌呤位點上的甲基基團,修復替莫唑胺(temozolomide,TMZ)引發的DNA損傷,從而降低腫瘤對TMZ化療的敏感性,其基因位于染色體10q26。MGMT啟動子的甲基化狀態與使用TMZ化療的GBM患生存時間密切相關,是預測治療反應的獨立因素。Brennan等對500多例GBM病例的基因組甲基化進行了多維綜合性分析,同時將MGMT啟動子甲基化狀態與患者生存時間進行關聯性研究,他們證明MGMT啟動子甲基化狀態可以區分經典型GBM患者的預后情況(n=96;P=0.01),但是無法區分前神經元型(n=66;P=0.57)、間質型(n=104;P=0.62)和神經元型(n=55;P=0.12)。

 

另外,MGMT啟動子甲基化在GCIMP陽性GBM患者中的出現率要高于G-CIMP陰性患者。與此同時,和MGMT啟動子甲基化類似,MGMT基因體的甲基化也會對患者的生存時間造成影響。Mur等在對247例膠質瘤患者進行DNA甲基化狀態分析后,證實MGMT基因體的甲基化狀態與65歲以上患者的生存期相關。另外,他們還確認了2個不同甲基化狀態影響膠質瘤患者生存的MGMT基因相關的CpG區域,這兩個區域發生甲基化意味著患者具有更長的生存時間。但是,這種現象僅僅出現在G-CIMP陽性的患者中,在G-CIMP陰性患者中并不成立。由此可以推測,MGMT基因相關甲基化對膠質瘤患者的生存影響并不僅僅局限在影響烷化劑化療藥物治療的敏感性上,而是可以與其他因素協同而產生更廣泛的生物學效應,這些協同因素很可能就包含在G-CIMP位點之中。陳蔚軍等在研究YKL-40對膠質瘤干細胞增殖、侵襲以及“干性”維持的作用時,總結出MGMT高表達條件下,膠質瘤干細胞內的YKL-40能發揮促瘤作用。但是,MGMT與YKL-40的生物學特性之間并無直接聯系,提示某種低甲基化表型促使MGMT高表達與特定分子的生物學特性產生了關聯。

 

3.年齡相關DNA甲基化

 




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