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北大發明“優雅”新方法,刷新DNA測序精度 | 深度報道



?ACTG四種堿基,抽象成圖中4個不同顏色不同結構的鏤空立方體,可以通過三種正交的方式解構為兩兩組合:右側投影,陽文M(aMino,氨式)= A和C,陰文K(Keto,酮式)= G和T;左側投影,陽文R(puRine,嘌呤)=A和G,陰文Y(pYrimidine,嘧啶)=C和T;底面投影,陽文W(Weak,雙鍵)=A和T,陰文S(Strong,三鍵)=C和G。在ECC測序中,每個堿基均通過三次“投影”進行了測量,再通過三個投影重構出原來的序列。artwork by Zitian

在國際頂尖期刊上沉寂多年的測序方法研究領域,11月6日迎來了一篇重磅論文——基于信息理論來修正錯誤的高準確度熒光產生DNA測序方法。

這篇發表在Nature Biotechnology的最新工作介紹了一種糾錯編碼(ECC)測序法。7位作者均來自北京大學北京未來基因診斷高精尖創新中心,責任作者是中心成員、北京大學教授黃巖誼。

 “我熟悉巖誼的工作,這是一項高度創新、意義重大、非常有沖擊力的研究,它將在實踐領域產生重大影響?!钡谝粫r間獲悉這一重要突破的哈佛大學系統生物學教授、Wyss研究所核心成員尹鵬告訴《知識分子》,“他們的工作將以前所未有的精度解碼基因組信息,從而為研究和診斷因基因變異發生的不同疾病帶來全新的認識?!?/span>

據《知識分子》了解,這一工作從啟動到發表,歷時7年,其中種種挑戰與考驗,也是論文的作者們未曾預料到的?!拔矣X得把它做成,我個人評價還是蠻優雅的?!秉S巖誼說,“最初也沒想到會有這么艱難,但是干了也就干了,慢慢你就發現它有趣的地方在哪兒了?!?/span>

影響深遠的技術:DNA測序40周年

DNA的本質是脫氧核糖核酸苷鏈。20世紀30年代,科學家發現DNA是由四種堿基A、T、C、G構成的長分子。1953年,沃森和克里克揭示了DNA雙螺旋結構,其中A與T配對,C與G配對。這四種堿基的排列序列決定了遺傳信息,生命之所以能夠代代相承、生生不息的奧秘就藏在其中。

然而,人的基因組就含有多達30億個堿基對,理論上有無窮的排列組合的可能。人與人的基因組差別雖然只有千分之一,但由于DNA上堿基序列的不同,終歸千人千面。

當科學家試圖解讀這神秘難懂的遺傳密碼時,測序技術便是強有力的解碼工具。從上世紀70年代起,許多科學家開始集中力量攻克這一領域。我們熟悉的著名華人生物學家吳瑞教授,就是這一領域的先驅。

1977年,弗雷德里克·桑格發明了第一代測序技術中最后占領壟斷地位的“雙脫氧終止法”(后也被稱為“桑格法”)。他測定的第一個基因組序列,是噬菌體X174,全長5375個堿基,而在此前人們最多能測80個堿基。

桑格法測序的發明,使得人類獲得了窺探生命遺傳差異本質的能力。其特點是測序讀長(reads)可達1000bp(堿基對,base pair),準確性高,但成本高、通量低嚴重影響了其大規模應用。但是正由于其精度很高,它依然是基因檢測的金標準,是對于下一代測序結果進行評估和驗證的主要手段。

以1977年為開端,人類步入了基因組學時代。以改進的桑格測序法為基礎,2001年,美、英、法、德、日、中六國合作歷時十余年、累計投入約30億美元,完成了人類基因組計劃。這是歷史上第一個人類全基因組序列的測序工作,不過當時測得的基因組是幾個人的綜合,而不是一個人的。 

轉眼又過去了幾年,人類解讀基因密碼的進程突飛猛進,“下一代測序方法”(next generation sequencing)應運而生,其顯著特征是高通量,不僅成本大幅下降,周期也迅速縮短。原來需要數年之間做出一個人類個體全基因組序列的測序工作,逐漸減少到只需1個月時間、花費十幾萬美元,到2011年前后又陡然下降到花費1萬美元、一周時間即可完成。這種技術上的快速進步使得大規模測序時代真正到來。

“下一代測序方法”誕生了幾個明星級產品。主要的技術路線以羅氏公司的454技術,Illumina公司的Solexa技術,以及Life Technologies公司的SOLiD技術、IonTorrent技術等幾個為代表。雖然具體指標上各有千秋,但都可以做到一次對幾十萬到幾百萬條甚至更多DNA分子進行序列測定。這種高通量測序能夠對一個物種的轉錄組和基因組進行細致全貌的分析。 

從科研領域到日常生活,下一代測序技術已經取得廣泛應用,但是其必須給予PCR (聚合酶鏈式反應,一種可以快速復制大量產生相同DNA片段的技術)擴增,由于其指數擴增過程中不夠精確,一旦拷貝件出錯,錯誤就會被傳下去,結果就不準確了,成本、準確性等關鍵問題仍然存在。各國科學家都在致力于新的測序解決方案。目前,以單分子測序為主要特征的“第三代”測序技術已經初露端倪,但是在成本、準確性和通量方面還不能與基于大量分子的DNA測序儀相競爭。

“就像中國需要自己的飛機一樣,中國也需要自己的測序儀”

2009年前后,售價動輒近百萬美元的“下一代測序儀”在市場競爭中拼殺正酣。其中Illumina公司的儀器開始占據越來越多的市場。




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