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免疫療法抗癌再升級!麻省理工學院80后教授盧冠達團隊設計“基因電路”,消滅癌細胞更精準 原創 2017-11-03 Sh



今年注定是免疫療法里程碑式的一年,8 月,美國食品及藥品監督管理局(FDA)宣布通過首款革命性癌癥療法 CAR-T 療法 Kymriah,就在本月 19 日,FDA 批準了其第二款 CAR-T 療法 Yescarta。

近日,來自麻省理工學院的研究者們在這一療法上又做出新突破——科學家通過人工合成免疫調節基因電路,識別某些癌癥的特異標志物,激活特定腫瘤導向的免疫反應,避免其他健康細胞或器官遭受攻擊,進而更高效安全地對抗癌癥,該研究發表在近期的《細胞》(Cell)雜志上。

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圖 | 合成基因電路可以提升癌癥免疫治療的效率

基因電路或許聽起來抽象,但如果以一個智能家居的案例來說則會比較容易理解。家里的智能環境偵測器可以偵測室內的 pm2.5,pm2.5 就是輸入(input),當偵測器感知到 pm2.5 指數過高,就會自動啟動空氣清凈機,這就是輸出(output)。而基因的表現、功能也可以受到外界的輸入而開啟(turn on)或關閉(turn off)——這就是基因電路的概念。

但是,時下最火的免疫療法為什么需要應用到這種基因電路呢?我們都知道,目前免疫療法主要是通過基因工程技術給免疫細胞加入一個能識別腫瘤細胞的靶基因,使其可以特異性識別癌細胞,在體外擴增后再次注入患者體內,達到消滅癌細胞的效果。由于免疫療法是借助患者自身免疫系統對癌細胞進行攻擊,相比傳統的癌癥更為高效直接,被廣泛認為將是未來最有效的癌癥治療手段。

但是,這種療法同樣存在難以克服的弊端:盡管從一些臨床試驗結果來看免疫療法是成功的,但對于一些疾病來說,只有約 30-40% 的患者會產生免疫反應。更嚴重的是,即使只是局部存在癌細胞,目前的免疫療法也會將全身免疫系統的激活,因此帶來巨大的副作用——細胞免疫風暴。

細胞免疫風暴是指體液中多種細胞因子迅速大量產生的現象,如果免疫系統被激活到極限程度或者失去控制,就會對宿主造成傷害,主要表現為發熱、疼痛,嚴重時甚至引起死亡。

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圖 | T 細胞

由麻省理工學院生物工程學、電機工程和計算機科學副教授盧冠達(Timothy K. Lu)帶領的團隊則另辟蹊徑,似乎找到了克制這種“牽一發而動全身”弊端的利器——“與門”(AND gate)。

與門是數字邏輯中實現邏輯與的邏輯門(邏輯門是集成電路的基本組件),常用于電子工程。與門對應的是“與邏輯”:當一件事情的幾個條件全部具備之后,這件事情才能發生,否則不能發生?;谂c門這一概念,盧冠達團隊設計了具有兩個啟動子的免疫調節基因電路,就好比是給基因電路加了兩把鎖——即雙啟動子,而開鎖的鑰匙正是特定癌細胞的活躍蛋白,只有兩個啟動子同時被激活,整個基因表達體系才會運作。

具體而言,整個基因電路的免疫調節過程包括三個階段:

1、基因電路呈遞:通過病毒載體將基因電路呈遞給目標細胞后,基于 RNA 水平的合成啟動子與腫瘤細胞的特定活躍蛋白結合活化。

2、 基因電路驗證及免疫調節:當兩個啟動子 p1、p2 同時活化時,具有免疫原性的細胞表面蛋白 STE、細胞因子 IL12、趨化因子 CCL21、以及免疫檢查點抑制劑抗體 anti-PD1 將會作為“輸出”產生,同時免疫調節信號將傳遞給 T 細胞。

3、T 細胞免疫:癌細胞特異表達的復合免疫調節子介導 T 細胞對癌細胞發起攻擊,而健康細胞則免受其害。

簡而言之,用與邏輯來解釋的話,即這兩個啟動子的輸入值(腫瘤細胞的特定活躍蛋白)同時滿足條件時,期望的輸出才會出現。

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圖 | 免疫調節基因電路示意圖

那么,這個復雜的免疫調節基因電路是否有效呢?

在體外實驗中,研究者發現基因電路可以從眾多的卵巢癌細胞、健康卵巢細胞及其他細胞中發現卵巢癌細胞,而不對其他細胞發起攻擊。




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