諾貝爾醫學獎啟發世界“憋死”癌細胞 中國藥企



原標題:諾貝爾醫學獎啟發世界“憋死”癌細胞 中國藥企跟進? 來源:紅刊財經

  北京時間10月7日下午,“2019年諾貝爾生理學或醫學獎”公布了獲獎名單。三位獲獎者分別為美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·倫納德·塞門扎(Gregg Leonard Semenza),牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·約翰·拉特克利夫(Peter John Ratcliffe)和美國醫學家威廉·凱林(William G。 Kaelin)。

  這三位科學家的獲獎理由是他們共同揭示了細胞如何適應缺氧環境,包括細胞如何感知氧氣的分子機制,不僅對生理學或醫學實現了重要研究突破,HIF-1(hypoxia-inducible factor 1,缺氧誘導因子-1)的發現也為人類在與癌癥的“抗爭”中提供了新的彈藥。事實上,在國際大型制藥公司追蹤該類技術的應用外,我國本土制藥企業也已經在路上,包括恒瑞醫藥、三生制藥等都有類似產品處于臨床或即將臨床階段。

“致命”的氧氣

  科學家最初發現,當人長期身處高原等缺氧環境下,腎臟會合成促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO),EPO會刺激骨髓制造更多的紅細胞,來適應氧氣濃度較低的環境。而格雷格·倫納德·塞門扎教授則研究發現了決定EPO合成的調控因子蛋白,并命名為低氧誘導因子1(HIF-1)。格雷格·倫納德·塞門扎教授在進一步研究后發現,HIF-1不僅能夠產生促進紅細胞合成的EPO,還產生促進細胞攝入葡萄糖的GLUT1以及促進血管生長的VEGF。增生的血管可提供細胞增殖所需的能量與氧氣,也就是說,HIF-1的產生將改善細胞生存條件,促進增殖。

  由于癌癥細胞處于失控的異常增殖狀態,其組織內促進生長的各類因子多處于激活狀態,這也給新藥的研發提供了思路。如VRGF/VEGFR是一個明確的抗腫瘤靶點,2004年基因泰克公司在美國獲批上市的貝伐珠單抗(商品名:安維汀Avastin),就是針對VEGF靶點達到抑制腫瘤血管增生的作用,適用于轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌。

  一位私募醫藥行業研究員對記者表示,從機理上通過抑制HIF-1或許可以達到抑制腫瘤生長,達到“憋死”腫瘤的目的;但其表示該靶點能否最終成就一款重磅藥仍存較大不確定性,但相關公司可能會短期受到追捧。不過該靶點用于治療腫瘤的可能性尚存爭議。第四軍醫大學唐都醫院功能神經外科專家、西安良方CEO常崇旺對記者表示,HIF-1在腫瘤組織中沒有特意表達,對癌癥發展的影響可能較小,而在其他領域如高原作業等或有應用。

國內藥企紛紛研發跟進

  在HIF-1靶點的研發上,適用于腎病領域的新藥率先獲得了突破。2019年8月,阿斯利康宣布其合作伙伴琺博進(FibroGen)中國研發的新藥羅沙司他(商品名:愛瑞卓)獲得了國家藥品監督管理局(NMPA)的批準,用于非透析依賴性慢性腎病(NDD CKD)的貧血治療。羅沙司他是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶(HIF-PHI)抑制劑,即起到降解HIF作用的產品,并非直接針對HIF靶點。今年8月,羅沙司他在國內獲批新適應癥,用于治療未接受透析慢性腎病患者的貧血。業內人士指出,羅沙司他的上市是中國藥監局的一大突破,其作為首個全球研發、中國率先獲批上市的first in class新藥,具有里程碑式的意義。

  可見HIF-1靶點新藥并不算一個“新聞”,但該靶點新藥研發的機遇與挑戰并存。優選資本合伙人陳峰對記者表示,HIF-1實際上是一個老靶點,當記者指出目前上市的HIF-1靶點的新藥只有羅沙司他時,“很多靶點的新藥都不多”,陳峰解釋道。國內某知名研究院負責人對記者表示,HIF-1靶點的潛力巨大,并在嘗試抗炎、代謝等領域的適應癥,或帶來顛覆性的創新,但這樣成熟的治療領域對新藥的要求非常高。

  從國內藥企的研發步伐上看,已經有了幾家快速跟進(fast-follow)者。今年4月25日,恒瑞醫藥發布公告稱,其于2019年1月28日同蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司和中國藥科大學向國家藥監局遞交的臨床試驗申請獲受理,DDO-3055片為脯氨酸羥化酶(PHD)抑制劑,通過抑制PHD酶提高HIF-α的含量,從而增加EPO的生成與分泌,促進紅細胞成熟及提升血液輸送氧氣的能力,用于治療和預防貧血癥以及缺血性疾病,如慢性腎病貧血、心肌缺血、腦缺血、中風等。據醫藥魔方數據,恒瑞醫藥DDO-3055已經進入臨床I期試驗。此外作用于相同靶點的東陽光藥的HEC53856也同樣進入臨床I期試驗,三生制藥的HIF-117處于申報臨床階段。




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