打破外國壟斷 中國科學家首次發現藏在病毒中的



“你們做不出來?!?/p>

當得知大洋彼岸的中國,有個名不見經傳的小團隊要嘗試鑒定朊病毒,美國酵母朊病毒鑒定的頂級專家蘭德爾·哈爾夫曼(Randal Halfmann)這樣評價。

然而,就在最近,2019年1月21日,這個團隊的研究成果:《一種病毒編碼的朊病毒》(A viral expression factor behaves as a prion)發表在《自然-通訊》雜志上[1]。

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這一研究,將朊病毒的發現歷程從動物、植物、真菌、細菌擴展到了最后一種生命形式——病毒。同時,可能為揭示病毒感染和阿爾茲海默癥之間的必然聯系帶來新的啟示。

這是中國第一個成功在朊病毒鑒定領域開拓疆土的團隊,它的成員總共只有三人:許曉東、陳紅英和南昊。

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這項研究的發起者,許曉東副教授| 南昊


蛋白膠上的“異常信號”

時間回到2002年,許曉東剛從中科院微生物所來到英國雷丁大學,跟隨著名病毒學教授伊恩·瓊斯(Ian Jones)讀博士。當時他的課題是研究昆蟲桿狀病毒中幾種晚期表達因子。

那時候,蛋白的研究手段還沒有現在這么豐富。為了研究這些晚期表達因子的功能特征,許曉東開始嘗試分別在昆蟲細胞和大腸桿菌中,重組表達這些蛋白。而為了檢測蛋白表達蛋白是否成功、表達蛋白的產量多少,就需要用到一套電泳+免疫印跡檢測方法。

這個過程,就好像是讓細胞中所有的蛋白進行一場“游泳比賽”。由于這些蛋白原本形狀不一、電荷各異,會影響到比賽結果。因此需要先加入特殊試劑煮沸樣品,剝奪其形狀,覆蓋其電荷,讓它們變成統一直徑、穿著“等身負電荷泳裝”的“圓棒”。這樣,它們在游泳池——聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)中的游速,就只和各自體重(分子量大?。┯嘘P了。

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蛋白質樣品在100℃用SDS處理后變為帶電荷的“圓棒”

電泳凝膠的設計可謂十分精妙,它分為上下兩層,通電后,上層的濃縮膠會讓排隊進場的蛋白隊員們“縱列變橫列”,匯集于泳道前站成一排做好準備。等進入下層的分離膠,就像聽到一聲哨響,不同分子量的蛋白開始各自發力向終點(電泳槽正極)游動。

質量小的蛋白受到的阻力小,游得快;質量大的蛋白受到的阻力大,游得慢?!坝斡颈荣悺苯Y束后,通過后續檢測,就可以大致得知某種特定的蛋白含量究竟有多少了。

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蛋白電泳用到的凝膠(示意圖)| 繪制:Nekout

通常來講,前期處理蛋白用到的試劑(SDS和巰基乙醇)會拆開所有聚合的蛋白,濃縮膠中是不會再留有蛋白的。所以,大家一般都會直接把它切下來丟掉,只檢測分離膠的部分。

而彼時,剛到英國第一次接觸這個操作的許曉東,對這套流程顯然尚不熟悉,誤打誤撞將濃縮膠也一并做了檢測。檢測過程中,他意外地發現了一種奇怪的現象:他的樣品中,一個名為LEF-10的桿狀病毒晚期表達因子出現在了濃縮膠里,并且信號非常強烈。

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LEF-10出現在濃縮膠中(示意圖)| 繪制:Nekout

若將這一現象講給一位蛋白試驗高手,那么多半他的第一反應是“樣品加的太多啦,蛋白變性不徹底”。還是新手的許曉東,也懷疑這是自己操作的bug。

為了解決這個問題,他不停調整試驗方法,奇怪的是,無論怎么調整,LEF-10蛋白都雷打不動地“賴”在濃縮膠里不走。這個現象引起了許曉東極大的好奇。

許曉東有個好習慣,但凡遇到不明白的事情,就立刻去查找資料,甚至窮盡文獻,直到獲得令他滿意的解答為止。但是這一回,他遍歷了圖書館的相關書籍和期刊文獻,卻沒有找到任何相關記錄。

他又將這一現象匯報給導師,向導師請教。但他的導師剛剛申請到HIV相關的課題,對他那塊“奇怪的濃縮膠”并不怎么感冒。沒有導師的支持,這一發現就此被選擇性的“忽略”了。

不過,從那時起,濃縮膠里的異常信號,就一直縈繞在許曉東心頭。

在黑暗中緩慢前行

2009年,許曉東和妻子陳紅英回到中國,他想找一個可以遠離城市的地方安靜做科研,于是選擇了去西北農林科技大學生命科學學院任教。

夫妻二人共同建立起實驗室,也逐漸展開新的課題研究。




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