免疫治療組織檢測的發展,下一步該走向哪里?



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免疫治療組織檢測的發展,下一步該走向哪里?

免疫效應標志物的應用中,單一的標志物不會提供“完美”的解決方案,生物標志物的組合更有可能提供更好的治療效果預測,通過補充診斷或輔助診斷從而制定更合理可靠的治療策略。


2019年世界肺癌大會(WCLC)已于9月7-10日在西班牙巴塞羅那盛大開幕,本次會議聚集了 100多個國家肺癌和胸部腫瘤學領域的臨床醫生,研究人員和科學家,共同商討胸部惡性腫瘤的最新研究進展,聚焦未來臨床實踐走向。在本次會議中,來自阿伯丁大學的 Keith M. Kerr 教授介紹了目前免疫治療組織檢測方式存在的問題及未來的發展趨勢。

免疫治療組織檢測的發展,下一步該走向哪里?

Keith M. Kerr 教授

免疫治療組織檢測現狀
迄今為止,肺癌免疫治療尚無明確有效的預測標志物,標志物的表達程度(主要指PD-L1)與藥物治療療效的關系并不一致。目前應用于免疫治療的生物標志物主要有腫瘤突變負荷(TMB), PD-L1免疫組織化學(IHC),腫瘤微環境及腫瘤炎癥。目前免疫治療組織檢測主要方式是PD-L1 IHC,TMB及MSI-High檢測。

PD-L1 IHC檢測


雖然PD-L1作為免疫治療療效預測標志物仍存在爭議,不同平臺PD-L1 IHC檢測表達水平一致性欠佳,但 Keith M. Kerr 教授認為PD-L1 IHC檢測不會消失。從現狀來看,PD-L1 IHC是一個實用的評估方法,并相對簡單快速便宜。對于臨界值(1%、25%、50%或>75%)的臨界點選擇還有待進一步的探討,報告腫瘤陽性表達率(TPS)也十分重要。
PD-L1 IHC檢測到底需要多少腫瘤細胞呢?Keith M. Kerr 教授結合2019年JTO發表的一項研究指出在PD-L1 IHC檢測中至少要有100個腫瘤細胞,腫瘤細胞過少腫瘤異質性的問題就難以避免。 基于細胞學的PD-L1 IHC檢測已在臨床試驗中得到驗證,并將應用在臨床實踐中。有研究已證實基于細胞學和配對手術標本的PD-L1 IHC檢測結果具有較好的一致性(圖1)。

免疫治療組織檢測的發展,下一步該走向哪里?

圖1 肺癌研究中基于細胞學和配對手術標本的PD-L1 IHC檢測結果
TMB的應用
TMB是腫瘤新抗原性的一個粗略預測因子,腫瘤中的基因突變可以編碼新的蛋白作為新抗原,它們是克隆的,而不是亞克隆的并且能夠將產生的新抗原提呈給MHC分子,這些也決定了TMB的免疫原性。
TMB的檢測目前也存在爭議。Keith M. Kerr 教授提出了以下幾個方面的問題:
(1)TMB的標準是什么,怎樣定義突變,什么是“高TMB”等概念還沒有達成共識。
(2)不同的方法學差異,統計學的假設方式及數據處理會產生不同的判讀結果。
(3)基因組篩查的數量該如何確定?
(4)檢測技術方面的挑戰,如如何獲得肺癌組織標本,檢測時DNA的投入量,選取血液還是組織標本等。
這就需要更多的努力去優化這一過程。同時,我們需要對TMB的概念進行優化和完善,Keith M. Kerr 教授提出了幾個值得深思的問題,比如腫瘤細胞的特定基因的改變是否預示著腫瘤對免疫系統的更大(或更小)的“可見性”,它們是否參與DNA修復、保持基因組的穩定性或完整性、抗原處理和表達,或更有可能產生免疫原蛋白,而且MHC編碼基因雜合性的喪失也可為免疫治療提供有用的信息。此外,TMB是一個連續變量,因此創建高和低這種二分類法可能忽略了不同級別的相對生物學意義。
除了TMB,Keith M. Kerr 教授也介紹了其他更夠預測免疫治療療效的標志物,如腫瘤中含有POLE 突變、錯配修復基因(MMR)缺陷、微衛星不穩定(MSI)、NSCLC中存在KRAS、TP53突變及吸煙狀態等。2019 JTO的一項報道也發現接受免疫治療的NSCLC患者中,存在KRAS、STK11共突變,NLR大于4,LDH超過正常值上限的患者更容易發生加速進展。

腫瘤炎癥與腫瘤微環境
腫瘤炎癥的評估可以在一定程度上預測免疫治療的有效性。在肺癌中,腫瘤炎癥評估主要通過檢測免疫基因特征表達,即利用新鮮或冰凍腫瘤組織檢測免疫相關基因的mRNA水平。目前相關研究如圖所示(圖2)。

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