抗生素耐藥性新機制研究最新進展(第2期)



2018年11月17日/生物谷BIOON/---抗生素的出現,拯救了無數生命。但是細菌對于抗生素產生的耐藥性問題也逐年加重,新藥研發的速度遠跟不上細菌耐藥出現的速度。

多年來,由于抗生素的濫用,多種耐藥性基因開始在全球蔓延。一旦大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和其它類似的腸道棲息生物產生耐藥性,那么對革蘭氏陰性菌有很強殺菌作用的多粘菌素(polymyxin)和具有廣譜抗菌作用的碳青霉烯類抗生素就是我們僅剩的為數不多的選擇。但是令人諷刺的是,在包括中國在內的一些國家,多粘菌素等抗生素常被用作動物飼料的添加劑,因為它能夠促使動物更快地長肉,結果導致耐藥性細菌甚至超級耐藥細菌接連出現。

抗生素耐藥性是一個重大的日益嚴重的全球性問題。根據世界衛生組織的統計,抗生素耐藥性在世界所有地方上升到危險的高水平,而且新的耐藥性機制出現并且在全球擴散,從而威脅著我們治療常見性傳染病的能力。但是這些細菌耐藥性機制是如何發生的,以及我們是否能夠預測它們的進化,仍然在很大程度上是未知的。

小編盤點了近期提出的細菌耐藥性產生的新機制,以饗讀者。這些新機制表明細菌耐藥性機制的產生可能遠超我們的想象。

1.Science:重磅!發現第三種迄今為止最為有效的細菌抗生素耐藥性獲得途徑---側向轉導
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723


噬菌體是感染細菌并寄生在它們內部的病毒。這些噬菌體能夠通過一種稱為遺傳轉導(genetic transduction)的過程將DNA從一個細菌轉移到另一個細菌中。這被認為是細菌進化和獲得抗生素耐藥性和毒力因子的主要手段,其中這些毒力因子加快新的和致病性逐漸增加的菌株出現。到目前為止,人們已經知道兩種遺傳轉導機制:普遍性轉導(generalized transduction)和特異性轉導(specialized transduction, 也稱局限性轉導)。60多年來,自從美國科學家和諾貝爾獎獲得者Joshua Lederberg發現這兩種機制以來,它們一直是遺傳轉導的唯一機制。

抗生素耐藥性新機制研究最新進展(第2期)

圖片來自Science, doi:10.1126/science.aat5867。


在一項新的研究中,來自新加坡國立大學、蘇格蘭格拉斯哥大學、蘇格蘭愛丁堡大學和西班牙埃雷拉紅衣主教大學的研究人員發現了第三種遺傳轉導模式。這種稱為側向轉導(lateral transduction,也稱橫向轉導)的新模式似乎是迄今發現的最有效的轉導手段,能夠在極高的頻率下將大片段細菌染色體(長幾十萬個堿基)在細菌之間轉移。相關研究結果發表在2018年10月12日的Science期刊上,論文標題為“Genome hypermobility by lateral transduction”。論文通信作者為格拉斯哥大學的José R. Penadés和新加坡國立大學的John Chen。

當噬菌體感染細菌細胞時,它通常以兩種方式之一進行繁殖:(1)溶菌周期(lytic cycle),在此期間,噬菌體繁殖并裂解細菌細胞,從而導致新的噬菌體顆粒釋放;或者(2)溶原周期(lysogenic cycle),在此期間,噬菌體DNA整合到宿主基因組中并與宿主基因組一起復制。在溶原周期中,某些刺激能夠觸發噬菌體DNA將其自身從宿主基因組中切除下來,與蛋白一起包裝成新的噬菌體顆粒,經歷成熟后裂解宿主細胞。溶菌周期和溶原周期中釋放出來的噬菌體隨后能夠感染其他的細菌并轉移它們的DNA(除了噬菌體自身的DNA外,也包括來自宿主細胞的DNA)。

相比之下,在這項新的研究中,這些研究人員發現,當噬菌體在它們的生命周期后期延遲切除時,側向轉導就會發生。在這種情形下,噬菌體啟動DNA復制,同時它們仍然是宿主基因組的一部分,這會導致多個整合在宿主基因組中的噬菌體基因組出現。隨后DNA包裝能夠在一些噬菌體基因組上啟動,從而導致細菌染色體DNA包裝和轉移到其他細菌,而其他的噬菌體基因組從宿主基因組中切除下來并導致正常的噬菌體成熟。

2.Science:開玩笑?細菌在不接觸抗生素的情況下也會產生抗生素耐藥性
doi:10.1126/science.aar7981


抗生素耐藥性是一種全球性的公共健康威脅,據美國CDC數據顯示,其在美國每年會引發超過2.3萬人死亡,這與人群抗生素過度使用直接相關,但近日,一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中,來自波士頓大學的科學家們通過研究發現,在并沒有暴露在抗生素的條件下,細菌也會產生抗生素耐藥性;文章中,研究者闡明了細菌所利用的短期生存技術與長期藥物耐受性之間的關聯。

在自然界中,細菌能夠利用一種外排泵將抗生素和其它毒素排出細胞來保護細胞免受損傷,細胞產生外排泵非常昂貴,其會減緩細胞,破壞細胞膜并消耗大量能量,為了平衡抵御產生外排泵的潛在回報,細菌就必須多樣化地使不同細胞表達外排泵來抵消其中的風險。研究者Dunlop說道,我們都知道,細菌細胞的外排泵對于抗生素耐藥性的產生至關重要,擁有很多外排泵的細菌不僅能夠固有表現出對抗生素較強的耐受性,而且其還會發生突變來獲得高水平的抗生素耐藥性,外排泵的表達或許就是細菌產生抗生素耐藥性的基石。

研究者還發現,細菌更易于出現引發耐藥性的突變,盡管細菌并未接觸抗生素,為了檢測這一論斷,研究人員對細菌進行遺傳工程化操作使其表達不同水平的外排泵,隨后研究者來觀察這些外排泵表達、DNA修復酶、MutS以及細菌細胞生長率之間的關系。研究者推測,如果細菌必須永久性地突變其DNA來產生抗生素耐藥性的話,那么DNA修復蛋白或許就與這一過程存在關聯,研究結果表明,細菌外排泵或與MutS蛋白的表達之間存在一種負相關關聯,即細菌決定使用的外排泵越多,細胞中MutS蛋白的表達量越少。

隨后研究者分析了細菌細胞生長和外排泵表達之間的關聯,細胞生長減緩被認為會誘發細胞遺傳物質更多的突變,而實際上外排泵表達的增加與細胞生長減緩直接相關,而并不僅僅是存在關聯。研究者El Meouche說道,細菌具有耐藥性并不僅僅是因為其表達了外排泵,而是細菌更易于通過上述關聯來出現突變,我們闡明了細菌細胞中特定基因表達的變化如何引發后期遺傳物質永久性的改變。

3.PNAS:科學家闡明細菌抗生素耐藥性發生的新機制
doi:10.1073/pnas.1806005115


日前,一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中,來自蒙大拿大學的科學家們通過研究深入揭示了病原菌對抗生素療法產生耐藥性的新機制。

抗生素耐藥性新機制研究最新進展(第2期)




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