Science子刊:揭示源自腫瘤的TGF-β抑制人CD4+T細胞抗腫瘤免疫反應機制



2019年9月22日訊/生物谷BIOON/---腫瘤中的轉化生長因子β(TGF-β)產生與腫瘤轉移和患者預后不良有關。這與TGF-β的促腫瘤作用和免疫抑制作用有關。然而,TGF-β的腫瘤抑制活性也已有報道。因此,盡管TGF-β是一種有希望的癌癥治療靶標,但是如果想要充分利用它的潛力,那么需要對它的細胞效應進行確切的了解。

在一項新的研究中,來自瑞士巴塞爾大學的研究人員研究參與TGF-β介導的對一種重要的CD4+ T細胞抗腫瘤功能---γ干擾素(IFN-γ)產生---進行抑制的細胞機制。他們發現來自轉移性人類腫瘤的積液以一種依賴TGF-β的方式破壞了IFN-γ的產生,而且以在離體組織中觀察到的濃度使用的TGF-β抑制了人類腫瘤相關T細胞中的IFN-γ產生。這種免疫抑制是通過一種需要蛋白Smad磷酸化而不是Smad核轉運的機制發生的。TGF-β的抑制作用取決于環境中的氧氣豐度。相關研究結果發表在2019年9月17日的Science Signaling期刊上,論文標題為“Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4+ T cells”。

Science子刊:揭示源自腫瘤的TGF-β抑制人CD4+T細胞抗腫瘤免疫反應機制

圖片來自Science Signaling, 2019, doi:10.1126/scisignal.aav3334。


這些研究人員確定Smad蛋白存在于不論是在體外還是在體內暴露于TGF-β的T細胞中的線粒體內并發生磷酸化,并且TGF-β在統計學上顯著地破壞復合物V的活性和ATP偶聯性呼吸作用,其中后者依賴于Smad2。此外,抑制復合物V本身足以破壞CD4+ T細胞中的IFN-γ產生。 TGF-β信號轉導在有機體和細胞水平上影響代謝。在肥胖和衰老中,下丘腦TGF-β豐度的增加與全身性葡萄糖耐受不良有關。缺乏Smad3或經TGF-β中和抗體處理的小鼠免受飲食引起的肥胖和糖尿病,這與白色脂肪細胞“褐變”、線粒體生物發生增加以及這些細胞的呼吸能力增強有關。

這些研究人員發現,在用TGF-β處理5或24小時后,協調線粒體生物發生的一組轉錄因子并未受到轉錄調控。然而,在存在TGF-β的情況下激活總CD4+ T細胞72小時(以促進Treg細胞的生成),增加了線粒體呼吸能力和脂肪酸氧化(FAO),這與先前的報道相一致,這提示著TGF-β對CD4+ T細胞存在持續時間依賴性的影響。

在細胞水平上,TGF-β可在心肌細胞、肝細胞和T細胞的線粒體中檢測到。缺乏TGF-β的T細胞具有異常的線粒體形態,這表明TGF-β在線粒體的生物發生、動力學或這兩者中均可能具有穩態作用。迄今為止,尚未評估TGF-β的細胞內在作用與自分泌信號依賴性作用。從功能上講,TGF-β降低人成纖維細胞的線粒體膜電位(ΔΨm)、小鼠肺上皮細胞的ETC復合物IV的活性和小鼠腎足細胞的復合物IV的功能。TGF-β還通過影響mTORC1活性來抑制細胞代謝。

這些研究人員證實TGF-β抑制了人CD4+ T細胞中的mTORC1,此外,mTORC1直接失活在統計學上顯著抑制了CD4+ T細胞中的呼吸作用。不過,他們還發現通過將TGF-β處理與直接的mTORC1抑制作用相結合,TGF-β對CD4+ T細胞的線粒體呼吸具有實質性影響,而與mTORC1調控無關。TGF-β還會破壞腎小動脈細胞線粒體對鈣離子的吸收。鑒于鈣離子流量對于T細胞信號轉導至關重要,因此這種觀察結果特別有意義。

根據Smad信號蛋白的結構進行預測,這些蛋白定位于線粒體中;Smad3、Smad4和Smad5在各種細胞類型的線粒體中檢測到,但并未在免疫細胞的線粒體中檢測到。這項研究如今將復合物V相關的Smad、TGF-β驅動的磷酸化與線粒體抑制和免疫功能受損相關聯在一起。

T細胞活化通過生物能機制和非生物能機制驅動細胞代謝發生重要變化,這些變化對它們的效應功能至關重要。在T細胞活化過程中驅動代謝重編程的信號通路已得到很好的描述,它們涉及PI3K-Akt-mTOR軸,以及轉錄因子c-Myc,雌激素相關受體α(ERR-α)和AP4。來自抑制性受體(比如CTLA-4和PD-1)的信號拮抗這些通路,從而限制了代謝重編程。T細胞效應功能在腫瘤微環境中也因代謝前體分子存在競爭而受到限制。

迄今為止,尚未描述直接調節T細胞代謝以介導免疫調節作用的細胞外源信號。對TGF-β而言,這樣的作用與它的免疫調節功能和它在惡性轉化的組織部位中大量存在相一致。在維持轉錄活性和假定的抗腫瘤活性的同時,選擇性減輕TGF-β誘導的T細胞代謝性癱瘓可能經證實是一種有效的癌癥治療策略。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Sarah Dimeloe et al. Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4+ T cells. Science Signaling, 2019, doi:10.1126/scisignal.aav3334.




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