載體藥物等新型制劑成未來藥物研發重點



  新型制劑研發優勢明顯,部分上市產品市場份額不亞于新分子藥物,國家政策亦通過優先審評等方式積極鼓勵新型制劑開發。

  國內企業在新型制劑的布局方向包括:載體藥物、長效蛋白藥物、抗體藥物融合物等。從臨床效果看,這些新型制劑實現了藥物長效、緩釋、靶向、提高藥物溶解度和穩定性、多個藥物共同遞釋等作用;從研發角度看,相較于新化合物,新型制劑研發成本孝時間短;相比于仿制藥,新型制劑具有較長的市場監測期。

  本文通過針對載體藥物的臨床藥效、研發進展、重磅產品和在研產品線、以及該領域相關公司的布局進行綜合分析,梳理出近期值得關注的投資熱點: 恒瑞醫藥、綠葉制藥、麗珠集團、石藥集團。

  創新制劑研發優勢顯著并獲政策支持

  新型制劑通過對化合物或蛋白藥物進行改造或包載實現老藥新用,包括載體藥物、抗體藥物融合物、長效蛋白藥物等。從研發投入、成功率和市池報率等方面分析,這一類制劑具有低投入、低風險、高回報的特點,性價比高。目前,創新型制劑已逐步成為新藥研發新趨勢,2015年新型制劑獲批數量已經超過新分子實體,且創新制劑的市場效應不亞于新分子實體。

  從外部環境來看,國家亦推出一系列政策予以支持,鼓勵國內積極推進創新型制劑的研發。包括對于新藥的重新定義從而真正意義上促進新藥研發,以及對于包括使用靶向制劑、緩控釋制劑等先進制劑技術的藥品注冊申請的優先審評。

  載體藥物等新型制劑成未來藥物研發重點

  最具代表性的載體藥物包括微球和脂質體。2016年全球微球市場達60億美元,其中亮丙瑞林微球和奧曲肽微球均是銷售額超過10億美元大品種。亮丙瑞林微球是國內唯一一個具有國產產品的微球品種。綠葉制藥多個微球產品(利培酮微球、曲普瑞林微球)研發領先,未來有望通過打造微球平臺實現研發、生產優勢。

  國內重磅脂質體品種為綠葉制藥紫杉醇脂質體,因其臨床優勢明顯,銷量穩步上升。紫杉醇白蛋白是其重要競爭品種,目前國內僅有進口產品上市,恒瑞醫藥和石藥集團產品有望2018年上市。

  載體藥物之微球化制劑

  微球化技術通過緩釋實現長效。微球化技術已經廣泛用于增強藥物的藥代動力學、改善藥物穩定性和藥物靶向緩釋等方面。目前,全球微球市場保持穩態趨勢,國內微球市場仍保持較高增速,2011-2016年復合增速高達38%。國內微球市場相比于國外代差明顯,目前國內多個微球品種仍在臨床階段,綠葉制藥、長春金賽、齊魯制藥均有多個產品在臨床階段。

  重磅產品:醋酸亮丙瑞林微球、利培酮微球、曲普瑞林微球、奧曲肽微球

  亮丙瑞林微球是所有微球產品中銷量最大的品種,也是國內唯一擁有國產產品的品種。醋酸亮丙瑞林微球由日本武田開發并于1995年上市。2000年武田產品進口中國,2009年北京伯恩特和上海麗珠的國產醋酸亮丙瑞林微球分別上市。亮丙瑞林微球是所有微球產品中銷售額最大的品種,僅武田和艾伯維2016年銷售額就近18億美元,亮丙瑞林微球也是4個國內上市微球中唯一一個擁有國產產品的品種。

  利培酮微球2016年全球市場9億美元,國內市場未被打開。利培酮微球由Alkermes和楊森共同開發,用于治療急性、慢性精神分裂癥,于2003年獲FDA批準上市(商品名Risperdal Consta),2006年在國內獲批上市(商品名恒德)。2016年全球市場達9億美元,但恒德由于價格高昂一直未打開國內市場,2016年國內樣本市場僅400萬人民幣。2017年利培酮微球被納入新版國家醫保,有望提高利培酮微球的市場份額。

  國內藥企中綠葉、齊魯進展領先。綠葉利培酮微球注射劑在國內已經完成臨床試驗,并于2015年10月通過美國FDA 505 (b) (2)途徑申報,由美國108名病人參與的關鍵性臨床實驗足以支持LY03004通過505(b)(2)的途徑在美國提交新藥上市申請(NDA),不再需要進一步的人體臨床研究。齊魯制藥的利培酮微球則于2017年4月在國內批準臨床。

  2016年曲普瑞林微球全球市場約6億美元,國內市場約3億人民幣。曲普瑞林微球由Debiopharma開發,商品名為Trelstar (艾爾建)或Decapeptyl(Ipsen)。曲普瑞林微球的適應癥與亮丙瑞林微球相似,療效最長也可維持24周。2016年曲普瑞林微球全球銷售額約為6億美元,2016年國內樣本醫院市場已達3億人民幣,占曲普瑞林整體市場的近70%。

  曲普瑞林微球在研包括綠葉制藥、麗珠集團和長春高新,距離上市仍有一段時間。目前國內市場曲普瑞林微球為進口產品,國內在研公司包括綠葉制藥、麗珠集團和長春金賽,分別在2016-2017年期間獲批臨床,預計國產品種上市至少3年。

  奧曲肽2016年全球市場16億美元,進口產品國內市場并未開發。目前奧曲肽注射水針劑和粉針劑有多家公司生產,競爭激烈,注射用奧曲肽微球僅諾華于2003年獲批上市。2016年奧曲肽微球全球市場16億美元,而國內樣本醫院市場僅480萬人民幣。金賽藥業奧曲肽微球有望實現首仿。

  載體藥物之脂質體

  脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體。到目前為止,全球已經有十余種產品獲批上市,國內有3個產品上市,分別是紫杉醇脂質體、注射用兩性霉素B、鹽酸多柔比星脂質體。

  重磅品種:鹽酸多柔比星脂質體Doxil、紫杉醇脂質體、兩性霉素B脂質體

  多柔比星脂質體相對于阿霉素注射液具有臨床優勢。阿霉素(Doxorubicin) 是一種廣譜抗腫瘤藥物,在臨床上用于治療大多數惡性腫瘤,包括急性白血并骨肉瘤、肝癌、胃癌等。但阿霉素具有較強的毒副作用,包括心臟毒性、肝臟毒性、骨髓抑制等。為解決阿霉素的毒副作用和提高阿霉素生物利用度,1995年首個納米制劑Doxil(阿霉素脂質體)獲FDA批準上市用于治療HIV相關的卡波西氏肉瘤,后又被許可用于治療卵巢癌和多發性骨髓瘤。

  國內多柔比星市場主要以脂質體方式銷售,石藥集團市占率最高。目前國內多柔比星主要以脂質體的方式銷售,2016年樣本醫院銷售額達2.68億元,其中石藥集團占其中50%,復旦張江40%,常州金遠10%。近年來多柔比星脂質體仍維持較高增速,2016年增速近50%,預計2017年仍有望保持30-40%的增速。

  紫杉醇脂質體:紫杉醇是廣譜的抗腫瘤植物藥,于1994年FDA獲批上市,為卵巢癌和乳腺癌的一線用藥,對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定療效。因紫杉醇在水中溶解性很差,故注射液輔料采用聚氧乙基蓖麻油與無水乙醇的混合液。除了藥物本身易產生毒副反應包括骨髓抑制、神經毒性、心血管毒性等,聚氧乙基蓖麻油也容易發生過敏反應(發生率11-20%)。綠葉制藥力撲素是全球唯一一個紫杉醇脂質體產品。力撲素用天然卵磷脂、膽固醇為主要輔料,將紫杉醇包載于脂質體雙分子層中,于2003年上市,是綠葉制藥抗腫瘤藥的核心產品,也是全球唯一一個紫杉醇脂質體產品。目前生產廠商僅綠葉一家,在研廠家3個。紫杉醇白蛋白國內僅新基一家在售。恒瑞醫藥和石藥集團的仿制藥有望于2018年上市。

  兩性霉素B脂質體市場規模較校兩性霉素B脂質體主要用于真菌感染,相比于多柔比星脂質體和紫杉醇脂質體,兩性霉素脂質體的市場規模較校2016年兩性霉素整體市場僅2500萬人民幣,其中脂質體約1300萬人民幣,占整體52%。國內兩性霉素B脂質體主要由上海新亞占據。

  多家企業布局載體藥物新型制劑

  恒瑞醫藥:

  鹽酸伊立替康脂質體率先獲批臨床。鹽酸伊立替康脂質體于2015年在美國獲批上市,2016年在歐盟獲批上市,目前國內參與研發的企業共有6家。2006年智擎生技制藥提交進口臨床注冊申請,已獲批件,但一直未見其報產。2011年至2017年齊魯制藥、江蘇奧賽康藥業等5家國內企業提交臨床注冊申請。恒瑞醫藥于2008年開始著手研究,2013年率先獲批臨床,目前正在開展成人轉移性直腸癌的臨床試驗,2017年7月新增的胰腺癌適應癥獲批臨床。

  綠葉制藥:

  力撲素-全球唯一上市的紫杉醇脂質體。綠葉制藥力撲素是全球唯一上市的紫杉醇脂質體品種,2016年PDB樣本市場銷量億達10億元,2017年有望繼續保持10%以上的增速。國產紫杉醇白蛋白有望于2018年獲批,有可能對力撲素產生一定的壓力,但我們認為國產紫杉醇白蛋白短期將先替代進口品種,短期對力撲素的影響不會很大。

  建立微球研發平臺,多個產品在研。公司建立了長效及緩釋技術平臺(專注于微球及納米顆粒技術的創新)、脂質體及靶向遞藥技術平臺(靶向給藥技術及脂質體技術的創新)可發揮平臺整合優勢。目前公司多個脂質體微球產品在研,其中硫酸長春新堿脂質體已經處于臨床III期。

  積極拓寬海外市場,利培酮微球經FDA認證無需進一步臨床,已經進入NDA階段。公司目前有7個海外(包括美國、歐盟、日本)在研產品,其中在美國研發的創新制劑包括4個,利培酮微球已經完成全部臨床數據進入NDA階段,預計2018年上市,其他三個產品也預計將于2022年前全部上市。根據BCG預測,2022年4項產品將給公司帶來約6億美元收入。

  麗珠集團:

  國產亮丙瑞林微球僅2家上市,公司產品具有良好競爭格局。亮丙瑞林微球作為銷售額最大的微球產品,臨床上用于激素依賴性腫瘤的治療,2016年全球銷售額超過18億美元。國內除原研品種外,僅麗珠集團和北京伯恩特公司的亮丙瑞林微球產品于2009年上市。由于價格優勢,麗珠集團產品市占率從2012年的13.4%提升至2016年24%。未來憑借公司價格優勢和渠道優勢,有望進一步完成進口替代。構建微球研發平臺,多個微球產品在研。2015年公司獲批建設生物醫藥長效微球研究中心。除已經上市的亮丙瑞林微球(一個月緩釋)于2009年上市外,目前公司曲普瑞林微球獲批臨床,亮丙瑞林微球、戈舍瑞林微球、奧曲肽微球和阿立哌唑微球等多個項目處于臨床前研究。

  石藥集團:

  鹽酸多柔比星脂質體市場占有率第一,多個脂質體產品在研。目前國內多柔比星主要以脂質體的方式銷售, 2016年樣本醫院銷售額達2.68億元,增速近50%。國內三家企業在售,其中石藥集團占50%,復旦張江占40%,常州金遠占10%。我們預計未來3年多柔比星脂質體仍將保持較高增速,2017年預計增速可達35-40%之間。除上市產品外,公司多個脂質體在研。

  白蛋白紫杉醇有望2018年上市。石藥和恒瑞處于進度第一梯隊,上市申請均已被納入第二十批優先評審,從目前的公開資料看,兩家的進度相差不多,搶先上市者有望通過首仿優勢和價格優勢搶占市常

  通過對載體藥物產品和研發布局的公司進行分析,不考慮其他業績的情況下,僅從產品本身和研發角度考慮,建議關注恒瑞醫藥、綠葉制藥、麗珠集團、石藥集團。




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