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酵母染色體合成:人類離“造物者”更進一步?



設計和再造生命,這一科幻片中的場景或許不久將成為現實。

近日,“人工合成酵母基因組計劃(Sc2.0)”在國際合作組的通力協作下取得了突破性進展:繼2014年美國科學家人工合成酵母3號染色體后,5條酵母人工染色體合成也被攻克,中國科學家完成了其中的4條。該重量級成果于3月10日發表在權威學術期刊《科學》上。國內外同行指出,這是繼合成原核生物基因組之后,又一里程碑式突破,有望開啟人類設計生命、再造生命和重塑生命的新紀元。

人工合成酵母染色體最大的技術難點是什么?中國團隊有哪些科學突破?這項里程碑式的成果會帶來怎樣廣泛而深遠的影響?是否也將帶來生物倫理和生物安全的挑戰?帶著諸多待解之惑,記者采訪了Sc2.0計劃的國際化推動者及中國最早參與者,領隊攻克2條酵母染色體人工合成的科學家,天津大學教授元英進。


天津大學教授元英進

記者:作為Sc2.0計劃的國際化推動者,您是如何參與到這個計劃中來的?為何會選用酵母基因進行重新設計并化學再造?

元英進:杰夫?博克是酵母的遺傳學專家,他發現合成生物學是一種趨勢,想把合成生物學的理念用到酵母上面,但發現做的時候有很多困難。剛好那個時候我有機會去他實驗室,經過一整天的詳細了解和后續的深入思考與評估,我發現這個工作很具有挑戰性,但一旦做完后價值很大。因為在這之前,全世界科學家干過一些事,比如克萊格·文特爾完成過原核生物“辛西婭”基因組的合成?!靶廖鲖I”只有一條環形的染色體,而酵母有16條線性染色體。酵母屬于真核生物中的模式生物,本身有很高的理論研究價值和廣泛的工業應用。而且一旦攻克了酵母基因組的合成,就可以進行其它的超大基因組的合成。我就希望世界科學家構成一個合作的共同體來做這個事情,自己便很早介入到這個工作中。

酵母染色體合成:人類離“造物者”更進一步?

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生物分為原核生物和真核生物兩類

在日常生活中,我們做饅頭、做面包、釀酒都會用到酵母。酵母還能用于生產抗體、蛋白藥物、小分子藥物以及生物燃油。一旦完成酵母體系的人工再造,我們改造自然時可用的工具就大大增強了。我們設計酵母時有幾個原則:讓基因組具有更好的穩定性、更好的操作柔性和可變性。當作為生產目的時,我們讓其內部結構發生改變,可以有利于我們的生產。在一定的條件下,可以讓這種酵母菌按照人為預想的目的提升性能。同時,酵母有三分之一的基因和人類基因有同源性,酵母體系一旦再造,對整個人類疾病的研究也是一個利好消息。

記者:2014年,杰夫·博克花7年時間完成單細胞真核酵母的第一條人工合成染色體。他曾以為可以2年內完成酵母的16條染色體全部合成,然而到如今國際通力合作后才有了較大進展。人工合成酵母染色體最大的技術難點是?

元英進:我們做的酵母是真核生物,之前沒有人做過真核生物基因組的人工合成。我們需要從基因組設計開始,把它化學再造構建起來,還要檢驗基因組設計原則,發現、修正設計缺陷并進行再設計。最困難的一點是,重新設計之后,染色體片段需要從體外合成,再到體內替換天然的酵母染色體。由于人工合成的序列與天然序列相比有很多改變,某些序列的改變可能會導致細胞失活,甚至死亡,多數時候是有缺陷,例如長的慢,或細胞大小不一,總之不是健康的細胞。于是最大的問題是,如何快速鎖定并且修復這些合成染色體中的缺陷。

記者:從2014年博克完成的第一條人工合成酵母染色體,到您帶領團隊完成的5號、10號染色體,在技術上有了哪些突破?

元英進:在做5號染色體的時候,我們萌發了一個想法,合成一條“完美”的染色體,把所有可能出現的錯誤和堿基上的變化都修復到和設計序列完全一致。這在投稿的時候沒有做到,在投稿后歷時5個月,終于做出了一條“完美”染色體。同時,我們將基因編輯技術與人工合成染色體相結合,為該研究領域提供了全新的研究角度。

此外,人類染色體成環,會導致很多疾病。我們拿5號做出一個環形的染色體,構建了研究染色體成環而導致發育異常疾病的研究模型。




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