構建第一個設計師酵母染色體打開了重新設計細



多年來,揭開遺傳過程復雜基礎的神秘面紗一直是生物學家的“看,不接觸”的努力。遺傳物質和細胞內指導這些過程的復雜機制是微妙和復雜的。事實證明,篡改這些元素很困難,既可以改變和跟蹤細胞,也可以將細胞傳遞給細胞。

構建第一個設計師酵母染色體打開了重新設計細胞的大門

在本月的三月基因組進展中,我們了解到科學家們如何敢于重新設計一種酵母 - 釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) -自古以來就一直有助于釀酒,烘焙和釀造。研究人員選擇重新設計一些釀酒酵母基因組,酵母的完整遺傳物質。在使用計算機模擬對一段酵母基因組上的基因進行切割和改組之后,他們創建了一個可以根據命令重新排列的更光滑序列的藍圖??茖W家們根據模擬參考序列的圖譜將許多核苷酸(DNA的基本構建模塊)拼接在一起。最終結果是一種名為synIII的合成染色體,當插入宿主酵母細胞時其功能正常。

科學家已經構建了合成細菌和病毒基因組,但從未成功地從更復雜的細胞如酵母中創建染色體。與科學家稱為原核生物的更簡單的細菌不同,真核細胞的基因組更大,更復雜; 他們的DNA被緊緊地扭曲成多個稱為染色體的小包裝。另一方面,細菌通常只含有一個緊密的DNA環,由于其結構更簡單,體積更小,因此通常更容易使用和復制。

synIII染色體是復雜細胞中第一個完全由人造設計的染色體。這標志著本研究背后的國際團隊的一個重要里程碑,他將使用這些方法構建一個完整的合成真核基因組,Sc2.0(),從頭開始創建一個完整的人工酵母基因組,植入宿主細胞。

釀酒酵母被研究人員用作模型生物,尋求關于更復雜細胞中基因之間相互作用的答案。的釀酒酵母基因組包括約6000個基因,其中產生具有相似功能的更復雜的細胞,包括那些在多細胞生物體像人類的蛋白質。釀酒酵母

中的6,000個基因中約有5,000個已經發現基因組是“非必需的” - 也就是說,酵母即使在這些基因發生突變以便無功能時也能存活(研究人員通過觀察基因在單獨關閉時的表達來確定)。盡管大多數酵母的基因都是非必需的,但它們可能具有選擇性的優勢,使它們能夠持久存在。在將synIII染色體整合在一起時,研究人員試圖在確定多種基因相互作用后,確定哪些個體非必需基因可以安全刪除。

Jef D. Boeke博士和他在巴爾的摩約翰霍普金斯大學(JHU)的團隊使用計算機重新排列和刪除了沒有編碼蛋白質的額外DNA片段。他們畫了一幅粗略的草圖,說明在改變原生染色體的長度后,他們想要的合成染色體可能會是什么樣子,導致基因在用一種叫做雌二醇的激素治療時“爭搶”。這使得該團隊能夠控制釀酒酵母基因組的進化和大小減少。

以模擬的synIII模型為參考,參加JHU“Build-A-Genome”課程的本科學生使用DNA'構建塊'拼湊更大的DNA串(稱為'minichunks')。其他人工DNA序列用于追蹤非必需基因,因為它們被添加到合成染色體中。在將11個新基因插入宿主酵母細胞后,較小的流線型synIII序列就是剩余的。

盡管預測的序列與所得的synIII之間存在一些細微的差異,但植入人工染色體的酵母菌落生長迅速,并且與未修飾的釀酒酵母菌落一樣具有遺傳穩定性。它們基本上沒有區別。

雖然這項研究的一個主要目標是創建一個可能被刪除的基因目錄,同時仍然允許酵母在特定條件下存活,但研究團隊在爭奪個別非必需基因時面臨挑戰。該團隊需要進行一些修改以獲得對重排的更大控制,但基因組生物學家現在可以設計和構建人造真核染色體這一事實是設計師基因組科學中的重要一步。

Boeke博士和他的團隊已經證明了在不影響其生存和繁殖能力的情況下徹底改造酵母基因組的可行性。當他們繼續合成剩下的15個酵母染色體時,我們將看到未來我們如何在更復雜的生物體中重新設計基因組。除了這項技術在工業中的明確應用 - 釀酒酵母可用于生產生物燃料 - 有一天我們可能設計和植入合成的人類染色體作為基因療法,或者甚至可能取代完整的基因組來修復引起疾病的突變。

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