詳解基因編輯干細胞治療艾滋?。和ㄟ^基因突變



世界首例基于基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病的案例,已經被我國科學家完成了。

研究成果來自北京大學-清華大學生命科學聯合中心的鄧宏魁等人,他們在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》(The New England Journal of Medicine)上發表的新研究顯示:

利用CRISPR/Cas9技術,科學家對人造血干細胞進行基因編輯,基因編輯后的干細胞在動物模型中可長期穩定重建造血系統,并且其產生的外周血細胞具有抵御艾滋和白血病能力。

這意味著,中國科研人員首次完成基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病患者。

澎湃新聞表示,這項工作初步證明了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內的安全性,將會促進和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發展。

除了艾滋與白血病,這項技術有潛力攻克多種復雜病癥。

鄧宏魁認為,以CRISPR為代表的基因編輯技術在疾病的治療上具有極大的應用潛力,有望為艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統相關疾病的治療帶來新的曙光。

這也是對基因編輯技術研究的一種鼓勵。加州大學舊金山分校Satish Pillai博士表示,這讓CRISPR領域向前邁出了一大步,讓基因編輯技術在臨床應用的前景一片光明。

而在BioArt的報道中,中國科學技術大學生命科學與醫學學部講席教授,約翰霍普金斯醫學院終身教授程臨釗表示,這篇轉化型的研究遵守了醫學倫理,在技術上也把過去幾年的新技術進行了融合,避免了外源DNA的引入,更沒有插入干細胞的染色體里面, 在干細胞里面也降低了存在的脫靶效應。

總之,潛力無限,應用前景巨大,離艾滋病功能性治療的目標越來越近了。

神秘的CRISPR/Cas9

在頂級醫學雜志《新英格蘭醫學雜志》上,鄧宏魁等人發表了論文CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia,揭秘了抗艾大法。

這是一種讓人談之色變的病毒型傳染病,艾滋病毒通過破壞某些類型的白細胞,能削弱機體抗感染和癌癥的防御功能,患者多死于嚴重感染和癌癥。

艾滋病毒能徹底摧毀人類免疫功能,主要是因為它能夠感染免疫系統中起關鍵作用的CD4+T淋巴細胞。

在HIV入侵免疫細胞的過程中,借助CD4+T淋巴細胞表面的兩種標記蛋白來引路。主要有兩種蛋白,一是CD4(表面抗原分化簇4受體),另一種就是CCR5(趨化因子受體5或趨化因子C-C亞族受體5,也稱為CD195)。

這就是關鍵之處,如果編碼CD4或者CCR5蛋白的基因發生功能突變,則艾滋病毒無法感染CD4+T淋巴細胞,對人體的免疫系統也沒有那么大傷害了。

這也是鄧宏魁團隊的切入點。

據北京青年報報道,2017年,鄧宏魁等人找到同時患有艾滋病和急性淋巴細胞白血病的一名27歲男性病患,通過CRISPR/Cas9系統,在CD34+ HSPC細胞進行CCR5基因的CRISPR編輯。

CCR5(圖片來自維基百科)

據《CRISPR/Cas9系統研究進展》綜述中顯示,CRISPR/Cas9系統比傳統的基因編輯組技術更易用、低成本。

其作用原理為,sgRNA通過自身的Cas9把手與Cas9蛋白形成Cas9-sgRNA復合體,Cas9-sgRNA復合體中sgRNA的堿基互補配對區序列與目標基因的靶序列進行配對結合,Cas9利用自身的核酸內切酶活性對目標DNA序列進行切割。

隨后,研究人員將用CRISPR/Cas9技術編輯的造血干細胞和祖細胞,回輸到患者體內進行觀察。

“完全緩解”

實驗有效。

論文結果顯示,CD34+細胞上的CCR5基因敲除效率達到了實現了17.8%。

移植后4周,患者白血病處于完全緩解狀態。

根據國際通用的RECIST療效評價標準,完全緩解(complete response, CR)是指所有目標病灶和非目標病灶均消失,且腫瘤標志物正常,是藥物或手術等方法治療疾病評價最好的一級。

研究人員又進行了19個月的后續觀察,發現在此期間,患者的白血病一直處于持續完全緩解狀態,供者型細胞完全嵌合。

研究人員給這位患者進行過短暫的停藥測試,結果顯示,在停藥期間,CCR5基因編輯的T細胞表現出一定程度抵御HIV感染的能力。

此前,在19個月的觀察中,他們也沒有發現基因編輯造成了脫靶或者副作用。

這也說明,通過這種方法,能夠實現患者體內長期穩定的基因編輯效果,且編輯后的成體造血干細胞可以長期重建人類造血系統。

對于患者和科研人員來說,這些都是意義重大的好消息。

不過,也存在一定的局限性。

作者在論文中表示,雖然實現了CRISPR編輯HSPC的成功移植和長期植入,但淋巴細胞中CCR5破壞率僅為約5%,這表明需要進一步研究該方法。




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