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我國科學家揭示MLL1融合蛋白引發白血病的新機制



  2019年9月17日,美國科學院院刊PNAS雜志在線發表了南開大學藥學院楊娜課題組與中科院生物物理所許瑞明課題組、范祖森課題組的合作研究成果,題為“A higher-orderconfiguration of the heterodimeric DOT1L-AF10 coiled-coil domains potentiatestheir leukemogenenic activity”。揭示了MLL1-AF10融合蛋白通過AF10的OM-LZ結構域與DOT1L非催化區的Coiled-Coil結構域形成寡聚體,引發急性白血病發生的分子機制。
  作者首先通過體外共純化實驗確定了人源DOT1L C端4個串聯的Coiled Coil結構域(CC0-CC3)是與AF10的OM-LZ結構域相互作用的部位。進一步分析發現盡管CC0-CC1和 CC2-CC3分別都與AF10相互作用,但親和力和形成的寡聚形式都不同。CC0-CC1具有更強的親和力,并且與AF10OM-LZ形成八聚體的寡聚形式,這與全部4個CC結構域與AF10OM-LZ形成復合物的寡聚形式一致。而CC2-CC3與AF10的結合力較弱,在溶液中也不以八聚體形式存在。
  作者進而解析了人源DOT1L的CC0-CC1結構域與AF10OM-LZ復合物的晶體結構。結構分析顯示DOT1L-AF10異二聚體的形成主要依賴CC1與LZ之間形成的亮氨酸拉鏈結構,這與CC2與LZ間的相互作用類似。有意思的是,雖然CC0不與AF10發生直接的相互作用,但與形成八聚體(四個異二聚體)后對稱AF10分子的OM結構域發生相互作用。同時,4個AF10LZ結構域的C末端也通過自身相互作用形成四聚體進而穩定異八聚體的形成。突變OM結構域和LZ末端的相應殘基,都會影響異八聚體的形成。
  作者進一步通過細胞內熒光共定位實驗證明了上述異八聚體形成的關鍵殘基不影響DOT1L-AF10之間的相互作用,并通過克隆形成實驗、細胞核染色觀察等手段驗證了DOT1L-AF10復合體的寡聚形式與二者之間的相互作用一樣,對白血病細胞的增殖和去分化至關重要。并通過染色質免疫共沉淀、定量PCR等手段,驗證了這種寡聚形式對MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因區域,進而影響下游白血病相關基因的表達水平發揮的重要影響。
  綜上,該工作解析了MLL1-AF10致癌融合蛋白招募DOT1L的結構基礎和分子機制,發現除了AF10-DOT1L之間的相互作用外,二者形成復合體的寡聚形式同樣對MLL1-AF10融合蛋白的致病性起到關鍵作用。這些結果為基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚形式的干擾劑的設計和開發提供了重要依據。
 
 

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